Bulldog: Mrs. and Mr. Thorpe, maybe the Best Bulldog Breeders of Ever BULLDOG I nipoti di Bulldog Tuffnuts Snow Angel BULLDOG Bulldog Tuffnuts Striker BULLDOG Robin Hood BULLDOG Bulldog inglese, anno 1996, Mister Les Thorpe, il Presidente del British Bulldog Club, Allevamento Tuffnuts, con il campione Bulldog Tuffnuts Striker, il nonno di Bulldog Snow Angel Striker BULLDOG Bulldog Lord Byron e Bulldog Tully BULLDOG English BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogEnglish BulldogBulldog Tully e Bulldog Robin HoodThe Original Pure Breed Bulldog Tuffnuts Bulldog Pure Breed, Head Bulldog Pure Breed, Mouth bulldog purebred with closed eyes bulldog purebred tuffnuts:side headbulldog purebred: front bulldog purebred: in the car bulldog purebred: window filter bulldog purebred:side viewbulldog front view bulldog hungrybulldog head front view bulldog head right sideThe bulldog head,right sidebulldog puppiesbulldog puppy headbulldog pure breed tuffnuts snow angel tuffnutsbulldog:the original pure breed bulldogs the original purebred bulldog tuffnuts, tuffnuts ocobo bloodline, daughter of tuffnuts snow angel snow angel with tuffnuts snow angel striker Bulldog Tuffnuts Snow Angel, breeded by Mrs. and Mr. Thorpe, owner allevamento Tuffnuts Snow Angel, the grandmother of Tuffnuts Snow Angel Tuffnuts Bulldog Ch. Ocobo Pearly Boy, breeded by Mr. Davis, owner allevamento Villa Eden,the grandfather of Tuffnuts Snow Angel Tuffnutsbulldog winston, tuffnuts-ocobo, walking lovelybulldog winston moves very wellIl leggendario Mr. Les Thorpe, Presidente e Segretario del British Bulldog Club, fondato nel 1892, con Mrs. Brenda Price e Mrs.Carole Newman, giudicando.Allevatore Inglese del 1910 con il Bulldog Inglese Originale e con il Bulldog Inglese modernoMr. Michele Abbondandolo

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Linfoma cutaneo nel cane

 

35 2 Linfoma cutaneo epiteliotropo nel cane 2.1 Micosi fungoide a) Segnalamento Il linfoma cutaneo epiteliotropo colpisce i cani adulti ed anziani, con età media di 9-11 anni, e con un range variabile dai 6 ai 14 anni. E' stata dimostrata una predisposizione di razza per airedale, barboncino, cocker spaniel, setter, labrador, boxer, pastore tedesco, briard, bulldog inglese, scottish terrier, dalmata e altri, ma nessuna predisposizione di sesso. b) Eziopatogenesi Patogenesi Oggi sappiamo con certezza che la cute è un elemento attivo ed essenziale del sistema immunitario, tramite il SALT (Skin Associated Lymphoid Tissue). Il SALT è costituito da cellule linfoidi e altre cellule mononucleate che transitano attraverso la cute per poi tornare al linfonodo regionale, provvedendo ad una accurata immunosorveglianza della cute (Goldschmidt, Shofer, 1992). Alle cellule del SALT appartengono, oltre alle cellule di Langerhans, macrofagi, mastociti, e un pool di linfociti epidermotropi recircolanti che si infiltrano e stazionano a livello della cute per periodi indefiniti. Questi ultimi sono chiamati “homing T-cells” cioè cellule T residenti. È stato postulato che una sottoclasse di questi linfociti stazionanti nell’epidermide (Johnson, Patterson, 1981), attivandosi quando un antigene penetra nella cute, possa generare nella cute dei cloni di linfociti T antigene-specifici (Goldschmidt, Shofer, 1992). 36 Nell’eziopatogenesi del linfoma cutaneo epiteliotropo entrano in gioco due meccanismi relativi ai linfociti T. Il primo meccanismo è rappresentato dalla regolazione dei linfociti T che partecipano alla risposta immunitaria in corso di malattie infiammatorie. Un esempio è la dermatite allergica da contatto, in cui l’espansione clonale dei linfociti reattivi specifici, avvenuta per il contatto con l’allergene, è normalmente seguita da una successiva eliminazione degli stessi per apoptosi quando lo stimolo viene a mancare. Nel linfoma epiteliotropo l’auto-eliminazione dei linfociti tumorali invece non accade, probabilmente per l’incapacità di queste cellule di ricevere e tradurre il segnale che ne provoca la morte (Heald, Edelson, 1999). Il secondo meccanismo coinvolto nella patogenesi potrebbe essere la risposta immunitaria anti-tumorale mediata dai linfociti T suppressor: una carenza di questi predispone allo sviluppo di linfoma. Eziologia Ad oggi l’eziologia nel cane è ignota, ma, come nell’uomo, è stato suggerito il ruolo di inquinanti ambientali anche in questa specie. Nel 1988, infatti, Doe et al. descrivevano un caso di linfoma epiteliotropo in un cane, in cui nell’anamnesi veniva riportato contatto cronico del soggetto con benzina, gas di scarico e olio per macchine. Non sono tuttavia stati condotti studi approfonditi a riguardo. Si sospetta nell’eziologia un ruolo anche per antigeni ambientali persistenti, magari associati ad anomalia delle cellule di Langerhans (Johnson, Patterson, 1981), come stimolo cronico per l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T cutanei. L’ipotesi che sia uno stimolo antigenico cronico a provocare la formazione di una popolazione clonale di linfociti T neoplastici nella cute, è sostenuta da due osservazioni. La prima osservazione è che la micosi fungoide, nel cane, si manifesta in modo predominante in aree cutanee comunemente affette da allergie, come la dermatite atopica (Duclos & Hargis, 1996). Oltre a ciò, alcuni cani con micosi fungoide hanno una storia precedente di allergie cutanee croniche. 37 Malattie croniche quali dermatite atopica, seborrea, piodermite e dermatite da contatto sono considerati fattori predisponenti, o rappresentano l’aspetto clinico di un lungo stadio pretumorale (Beale, Bolon, 1993). Nel cane non è stato dimostrato finora nessun ruolo degli agenti virali nell’eziologia del linfoma epiteliotropo. Un retrovirus canino è stato isolato da un cane leucemico, ma non è stata dimostrata nessuna relazione del virus con linfoma e leucemia (Safran et al., 1992). c) Immunofenotipo L’origine timica dei linfociti neoplastici è stata dimostrata nel cane più recentemente rispetto all’uomo, tramite tecniche immunoistochimiche che rilevavano sulle cellule i marker antigenici specifici dei linfociti T (DeBoer et al., 1990; Moore e Olivry, 1994). L’origine T-cellulare del linfoma cutaneo epiteliotropo sottolinea ulteriormente la differenza con i linfomi cutanei non epiteliotropi, che possono, al contrario, essere anche a cellule B, come pure non-T e non-B. Con la stessa tecnica si è proceduto nel tempo ad una ulteriore tipizzazione dei linfociti tumorali: nel cane esibiscono immunofenotipo CD8+ e CD4-, dimostrando di appartenere alla popolazione di linfociti T “citotossici/suppressor”. Meno frequentemente sono doppi negativi (CD8- e CD4-), e raramente sono T helper (CD4+). Nella maggior parte dei casi di micosi fungoide, i linfociti tumorali esprimono un TCR gd, caratteristico dei linfociti residenti nell’epidermide. Esistono però anche casi in cui il TCR è αβ. La popolazione linfocitaria neoplastica sembra in ogni caso appartenere ad un clone di cellule T della memoria, in quanto esprime il marker CD45R0 (Moore, Olivry, 1994). Tutto ciò non corrisponde a quanto riscontrato nell’uomo, nel quale il marker espresso dai linfociti tumorali è il CD4, relativo ai linfociti T helper, con recettori sempre di tipo gd, caratteristici dei linfociti residenti nell'epidermide. Nel cane, è interessante notare che, nella reticolosi pagetoide, che infiltra solo l'epidermide, le cellule tumorali esprimono i recettori gd nel 100% dei casi (Poisson, Olivry, 1996). 38 d) Sintomi clinici d.1) Distribuzione delle lesioni Il caratteristico epiteliotropismo dei linfociti T neoplastici, ossia la loro spiccata affinità per gli strati epiteliali, si traduce clinicamente con delle lesioni a carico di cute, mucose, e giunzioni mucocutanee. Le lesioni cutanee possono essere isolate, multifocali, o generalizzate all’intera superficie corporea. Molte sono le regioni corporee interessate, ma quelle più spesso riportate sono il collo, il torace, l’addome, la zona inguinale, la parte distale degli arti (Doe e Herschel, 1988), la zona periorbitale (Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006), e i padiglioni auricolari. Inoltre, è tipico e frequente nel cane il coinvolgimento di cuscinetti plantari e spazi interdigitali. Le giunzioni mucocutanee colpite sono quelle orbitale (le palpebre), labiale (le labbra), nasale (le narici, il tartufo), anale, vulvare e prepuziale. Il coinvolgimento delle mucose nel cane si osserva in un terzo dei casi di micosi fungoide (BlaKazakov e Burg, 2004). È più comunemente interessata la mucosa orale. Spesso la neoplasia colpisce anche l’ano, la vulva, il prepuzio (Thrall e Macy, 1984). La mucosa congiuntivale è più raramente interessata (Bender, 1984, Ackerman, 1984, Donaldson, 2000). d.2) Stadi clinici descritti da Bazin Il decorso e i sintomi clinici della micosi fungoide nel cane sono suddivisi in stadi, estrapolati dalla classificazione effettuata da Bazin nel 1870 per descrivere la naturale progressione della malattia nell’uomo (Goldschmidt e Shofer, 1992). Quest’ultima, in effetti, appare analoga in entrambi le specie (Campbell, 2004). Come accennato nel capitolo precedente, la suddetta classificazione prevede tre distinti stadi cronologici e di gravità crescente: lo stadio delle macule premicotiche (“pre-mycotic” o patch stage), lo stadio delle placche rilevate (plaque stage) e lo stadio nodulare (tumor o nodular stage). Un quarto stadio, detto disseminato, rappresenta la fase metastatica della neoplasia a linfonodi e visceri (Campbell, 2004). 39 Questa classificazione nel cane è alquanto arbitraria perché le diverse fasi possono presentarsi simultaneamente in uno stesso individuo (noduli che coesistono con macule e placche degli stadi precedenti), mentre in altri le lesioni rimangono stazionarie per molto tempo (Bouchard, 2000). Questo non corrisponde a quanto osservato nell’uomo. Il decorso clinico è molto variabile e imprevedibile. Di solito, la micosi fungoide ha, almeno inizialmente, un andamento lento (da 6 mesi a 2 anni nel cane) e occasionalmente sono state riferite anche fasi di remissione spontanea. Alcuni cani possono rimanere per mesi con uno stadio delle macule senza aggravamento, e quindi con morbilità momentaneamente limitata. Al contrario, si vedono soggetti con un decorso veloce delle lesioni e una progressione rapida da uno stadio a quello successivo (Campbell, 2004). Nel cane la progressione dallo stadio a placche a quello nodulare è in effetti più veloce rispetto all’uomo (Moore e Olivry, 1994 a,c). Descriviamo dettagliatamente l’aspetto clinico dei 4 stadi clinici del linfoma epiteliotropo cutaneo nel cane. 1. Stadio delle macule pre-micotiche / chiazze (Patch-stage) In questo stadio iniziale della malattia le lesioni principali sono rappresentate da macule o chiazze cutanee, solitamente multiple. Sono piatte e non palpabili, ben delimitate ed eritematose. Alcune macule possono essere anche leggermente desquamate, e in certi casi si possono osservare aree ipopigmentate. A volte sono intensamente pruriginose e altre volte asintomatiche, e possono scomparire spontaneamente per poi recidivare. Non è facile visualizzare le macule perché passano spesso inosservate sulle aree cutanee ricoperte dal manto del cane. Per questi motivi, la malattia può non essere rilevata in questo stadio, finché compaiono segni più vistosi come le placche, i noduli, o il prurito e l’esfoliazione (Campbell, 2004). Le macule sono primariamente distribuite sul tronco e la parte prossimale degli arti, e persistono per un periodo variabile (Campbell, 2004, Goldschmid e Shofer, 1992). Questo stadio può durare anche per mesi o anni prima di evolvere allo stadio di placca. 40 2. Stadio delle placche (Plaque-stage) Nel cane lo stadio delle placche è quello più comune. Le placche cutanee, rilevate e palpabili, insorgono solitamente dopo la fase a macule. Le placche sono singole o multiple, variano di dimensioni e sono talvolta di morfologia serpiginosa o anulare. Sono chiaramente eritematose, con colore dal rosa chiaro al violaceo, e spesso sono molto pruriginose. Possono essere accompagnate da essudato sieroso e scaglie aderenti, alopecia, e talvolta sono ulcerate (Campbell, 2004, Goldschmidt e Shofer, 1992). Molte piccole placche confluiscono tra loro, formandone altre più grandi e di forma irregolare (Ackerman, 1984). L’eritroderma può accompagnare le placche cutanee. 3. Stadio nodulare o di tumore (Tumor stage) Negli stadi avanzati, si osservano noduli cutanei consistenti e sporgenti che insorgono nella stessa sede ove prima erano presenti placche. Sono singoli o multipli, focali o multifocali, e ben delimitati. Appaiono iperemici, e sono solitamente alopecici e ricoperti da scaglie. Talvolta si presentano ulcerati e coperti da un essudato sieroso, che intrappolandosi nelle scaglie di cheratina produce vere e proprie croste. Variano in dimensione, da alcuni mm a diversi cm di diametro (Campbell, 2004), e possono confluire tra loro. L’eritroderma può essere presente contemporaneamente con lo stadio nodulare. I noduli cutanei si sviluppano laddove precedentemente erano le placche, ma possono insorgere anche senza nessun pre-stadio. Da lì la forma chiamata variante “d’emblée”. La variante “d’emblée” rappresenta quindi una forma clinica insolita della micosi fungoide, in cui i noduli cutanei multifocali compaiono all’improvviso e senza essere preceduti da macule e placche eritematose (Campbell, 2004, BlaKazakov e Burg, 2004). Questa variante è riscontrata più comunemente nel cane rispetto all’uomo (Moore e Olivry, 1994 a,c). I noduli rappresentano la fase più aggressiva del tumore e sono indicatori di prognosi infausta poiché si sviluppano contemporaneamente ad una rapida diffusione della neoplasia (Goldschmidt e Shofer, 1992). 41 Fig. 2.1: Stadio delle placche. (Per gentile concessione del Prof. Lubas). Fig. 2.2: Stadio nodulare. (Per gentile concessione del Prof. Lubas). 42 4. Stadio disseminato Questo stadio corrisponde allo sviluppo di una neoplasia extracutanea disseminata a linfonodi e visceri interni (fegato e rene), come conseguenza della metastasi (Thrall e Macy, 1984). Accanto ai sintomi cutanei e mucosali, e più spesso in concomitanza con i noduli cutanei, si osservano quindi linfoadenomegalia dei linfonodi regionali e malattia sistemica, con febbre e alterazioni dei valori di funzionalità epatica, renale e dell’esame emocromocitometrico (Campbell, 2004). È riportato un caso, del tutto unico, di linfoma epiteliotopo cutaneo primario della mucosa orale con metastasi al sistema nervoso centrale in un cane. Il soggetto presentava aree iperemiche nella mucosa orale e segni nervosi quali cecità improvvisa e febbre persistente (Czasch e Risse, 2000). L’esame necroscopico svelava la diffusione neoplastica in sede encefalica. Si pensa che nella micosi fungoide i linfociti T neoplastici, una volta raggiunto il derma profondo, adoperino la via ematogena per diffondersi e metastatizzare velocemente. Questo sarebbe un aspetto distintivo tra il linfoma epiteliotropo e gli altri tipi di linfomi, dove le metastasi avvengono tipicamente per via linfatica, passando dal sito locale ai linfonodi regionali e poi ad altri tessuti ed organi. 43 d.3) Categorie cliniche descritte da Scott Nonostante il decorso clinico sia suddiviso in stadi, abbiamo già riferito come è difficile osservare nel cane una progressione in fasi così definite e distinte tra loro, in quanto esiste una considerevole sovrapposizione delle lesioni. Tenuto conto di ciò, è più utile dal punto di vista clinico considerare la classificazione proposta da Scott (2001): essa suddivide la malattia in 4 tipi di presentazioni cliniche, in base alla tipologia e localizzazione delle lesioni. Categorie cliniche descritte da Scott (2001): 1. Eritroderma esfoliativo. 2. Localizzazione mucocutanea: eritema, infiltrazione, ulcerazione e depigmentazione delle giunzioni mucocutanee. 3. Placche e noduli, singoli o multipli. 4. Ulcere e lesioni proliferative della mucosa orale. 1.Eritroderma esfoliativo. L’eritroderma esfoliativo consiste in eritema generalizzato accompagnato ad esfoliazione della cute. L’eritema generalizzato è un cambiamento di colore della cute variabile dal rosa chiaro al rosso carico, in diverse parti del corpo. È associato ad esfoliazione, cioè la produzione di scaglie epidermiche grandi e abbondanti. L’essudato sieroso che spesso si ritrova sulla superficie cutanea viene catturato nelle scaglie cheratiniche formando vere e proprie croste. Si osserva anche alopecia, spesso a chiazze, e depigmentazione della cute. Il prurito, segno che può accompagnare l’eritroderma esfoliativo, è spesso intenso. Di conseguenza compaiono lesioni secondarie all’autotraumatismo, come erosioni e croste. Inoltre, le lesioni primarie sono spesso complicate da sovrainfezioni batteriche, perciò si osserva piodermite secondaria caratterizzata da comparsa di pustole e papule. Le regioni affette più comunemente da questa forma sono la testa ed il tronco, ma le lesioni possono comparire in ogni sede. A livello della faccia le lesioni esibiscono una parziale simmetria bilaterale. 44 In questa presentazione clinica può presentarsi anche linfoadenopatia, ma è difficile determinare se sia dovuta all’infiammazione o all’invasione neoplastica. Con il tempo, sul quadro di eritroderma esfoliativo possono svilupparsi placche e noduli, riconducendo alla categoria 3 (vedi sotto). Un segno peculiare della specie canina è la presenza di eritema, prurito e noduli localizzati agli spazi interdigitali. In un caso questo quadro clinico è stato descritto come l’unico segno della malattia (Beale e Bolon, 1993). 2.Localizzazione mucocutanea. Questa categoria clinica è caratterizzata da eritema, erosione, ulcerazione, infiltrazione, depigmentazione ed alopecia delle giunzioni mucocutanee. In questa forma sono più frequentemente interessate le giunzioni mucocutanee orale (labbra), periorbitale (palpebre), e nasale (tartufo). Un referto comune è rappresentato dal coinvolgimento esclusivo delle labbra. Le altre giunzioni mucocutanee colpite sono quelle anorettale, vulvare e prepuziale. La depigmentazione è spesso accentuata ed è un aspetto frequente nel cane, soprattutto a carico di labbra e tartufo ma anche di aree perioculari e genitali. Il filtro del tartufo è spesso sede iniziale del linfoma epiteliotropo, la superficie appare liscia e di un colore grigio bluastro. Lesioni alle mucose sono rappresentate da placche ulcerate e noduli si riscontrano in cavità orale, in sede nasale e vulvare. In letteratura sono stati descritti casi isolati di micosi fungoide in sede congiuntivale. Dopo essere iniziata con una dermatite generalizzata, la neoplasia si presentava sotto forma di un grave eritema congiuntivale in un caso (Ackerman, 1984), e in congiuntivite con irite nell’altro (Bender, 1984). In un terzo caso, descritto da Donaldson (2000), la neoplasia si manifestava primariamente con una blefarocongiuntivite cronica e ricorrente, mentre la cute e le altre mucose erano intatte per tutta la durata della malattia. 3.Placche e noduli, singoli o multipli. Placche e noduli cutanei che caratterizzano questa categoria si presentano contemporaneamente o si succedono nel tempo. Sono multipli o, più raramente, solitari, e tendono a confluire. Sono solitamente eritematosi, esfoliati 45 o crostosi, e le lesioni più grandi tendono ad erodersi e ulcerarsi. In casi rari, talune lesioni possono regredire e scomparire mentre le altre continuano a svilupparsi. Negli stadi più avanzati si riferisce anche linfoadenopatia, causata dalla metastasi. 4.Ulcere e lesioni proliferative della mucosa orale. Il coinvolgimento della mucosa orale è una presentazione clinica che occorre in un terzo dei cani con micosi fungoide, e quindi frequentemente. Si osserva un quadro di stomatite ulcerativa, con ulcere che compaiono sulla mucosa normale o sovrapposte a lesioni proliferative palpabili. I siti interessati sono la lingua, le gengive, il palato. Anche placche e noduli si possono osservare sulle mucose della cavità orale. d.4) Lesioni da “follicolotropismo” Pur non essendoci una vera e propria “variante follicolotropica” nel cane (contrariamente all’uomo), si rinvengono in alcuni casi lesioni caratteristiche causate dal follicolotropismo delle cellule tumorali: comedoni, papule follicolari, cisti epidermiche e alopecia (Moore e Olivry, 1994 a, 1994 c). Queste lesioni sopraggiungono su un quadro clinico tipico di micosi fungoide classica, cioè insieme alle forme e lesioni descritte prima, e possono interessare qualunque regione cutanea. 46 e) Esame istologico Il quadro istologico è tanto variabile quanto lo sono l’aspetto clinico e l’evoluzione della neoplasia. I reperti istologici caratteristici della micosi fungoide nel cane sono:  “Epiteliotropismo”: Spiccato tropismo dei linfociti neoplastici verso gli strati epiteliali, sia della cute sia delle mucose. Si parla di “epidermotropismo”, quando i linfociti tendono ad invadere i diversi strati dell’epidermide (strato basale, strato spinoso), e di “follicolotropismo” quando prediligono l’epitelio degli annessi cutanei, infiltrando lo strato epiteliale dei follicoli piliferi. È interessato anche l’epitelio delle ghiandole sudoripare.  “Microascessi di Pautrier”: Chiare lacune intraepidermiche, occupate da accumuli o “cluster” di 2 a più linfociti neoplastici frammisti a mucine.  “Bande lichenoidi”: Denso infiltrato di linfociti neoplastici pleomorfi, disposti a striscia nel derma superficiale, parallelamente allo strato basale dell’epidermide.  “Mycosis-cells”: Sono grandi linfociti neoplastici, di diametro 20-30 μm, con alto rapporto nucleocitoplasma. Possiedono un nucleo ipercromatico e iperconvoluto, che conferisce a queste cellule un aspetto “cerebriforme” (Campbell, 2004, Scott e Griffin, 2001). L’ampio citoplasma contiene granuli azzurrofili. Le mycosis-cells hanno generalmente bassa attività mitotica (Goldschmidt e Shofer, 1992). 47 Fig.2.3: Mycosis-cells. Da: Canine T-cell Lymphomas: A Morphological, Immunological, and Clinical Study of 46 New Cases, Veterinary Pathology 39: 92-109, 2002, Fournel-Fleury C et al. Il mutamento dei reperti istologici rispecchia l’evoluzione clinica della neoplasia, nei diversi stadi clinici. 1. Stadio delle macule pre-micotiche (Patch-stage) In questa fase iniziale l’infiltrato cellulare dermico si limita al derma superficiale; è costituito da una popolazione cellulare polimorfa, rappresentata da linfociti ipercromatici atipici, con istiociti, eosinofili e plasmacellule (Goldschmidt e Shofer, 1992). I linfociti neoplastici, ancora poco numerosi, si dispongono in fila indiana lungo lo strato basale dell’epidermide, parallelamente all’interfaccia dermoepidermica, e nell’epitelio degli annessi cutanei; questo sottile strato di linfociti è detto “collana di perle”, e può facilmente sfuggire all’osservazione. L’infiltrato linfocitario in questo stadio è ancora modesto ma spesso occupa l’intera lunghezza della biopsia. Successivamente all’esocitosi dei linfociti neoplastici verso l’epidermide, questi, sempre più numerosi, si raggruppano in piccoli clusters frammisti a mucopolisaccaridi acidi. Si formano così delle chiare lacune intraepidermiche, denominate “Microascessi di Pautrier”, occupate da accumuli di due o più linfociti insieme a mucine. I microascessi sono comunque rari in questo stadio precoce, ma diventano un elemento quasi costante e tipico di quelli successivi. 48 In effetti, nello stadio delle macule pre-micotiche, l’esocitosi linfocitaria nell’epidermide è soprattutto di tipo diffuso, con un grado minimo di edema intercellulare tra i cheratinociti. Nell’esocitosi precoce le cellule sono ancora basali e soprabasali, ma con la progressione si estendono all’epidermide alta (Goldschmidt e Shofer, 1992). I linfociti intaepidermici sono neoplastici e possono assumere aspetti diversi. Alcuni sono di piccole dimensioni, di forma rotonda, con nucleo eucromatico o ipercromatico di diametro 4-6 μm, e scarso citoplasma eosinofilo; assomigliano ai linfociti maturi normali, ma sono leggermente più grandi. Altri, definiti Mycosis-cells, sono linfociti atipici con un aspetto caratteristico: oltre ad essere delle cellule di grandi dimensioni, possiedono dei nuclei voluminosi, ipercromatici, e iperconvoluti o indentati, e un citoplasma con granuli azzurrofili. Tuttavia, le mycosis-cells non sono un reperto costante di questo stadio (Scott e Griffin, 2001, Goldschmidt e Shofer, 1992). Le mitosi osservate in questa fase nei linfociti sono generalmente poche. L’epidermide, in questo stadio precoce, appare lievemente ispessita con scaglie paracheratosiche. I cheratinociti dello strato basale, in preda a fenomeni degenerativi, presentano vacuolizzazione. Il derma superficiale è sclerotico, con fasci di fibre collagene spessi e caoticamente affastellate. 2. Stadio delle placche rilevate (Plaque-stage) Nel cane lo stadio di placca è quello prevalente ed è caratterizzato da un espansione orizzontale dell’infiltrato tumorale (Ackerman, 1984). In questo stadio l’infiltrato cellulare, parallelo alla giunzione dermo-epidermica, si fa sempre più abbondante e denso. È tipicamente chiamato “banda lichenoide”. Il termine “lichenoide” deriva dall’analogia dell’infiltrato linfocitario, caratteristicamente disposto a nastro, con quello presente nel lichen plano (dermatite autoagressiva dell’interfaccia dermo-epidermica) dell’uomo. Con il progredire delle lesioni, l’infiltrato cellulare dell’epidermide e del derma, inizialmente polimorfo, si trasforma in una popolazione linfocitaria pleomorfa e atipica (Goldschmidt e Shofer, 1992). Si osservano sia le tipiche Mycosis-cells, 49 sia linfociti neoplastici ipercromatici di medie dimensioni (Doe e Herschel, 1988). L’indice mitotico è medio-basso in questa fase. Numerosi sono i microascessi di Pautrier, che derivano dell’esocitosi multifocale dei linfociti neoplastici attraverso lo strato basale dell’epidermide (Goldschmidt e Shofer, 1992). Diventano in questo stadio un reperto patognomonico della micosi fungoide. Lo strato basale dell’epidermide è, inoltre, oscurato dal passaggio dei grossi linfociti neoplastici e dalle adiacenti bande lichenoidi, diventando poco distinguibile. È rilevabile il danno della giunzione dermoepidermica con degenerazione idropica e apoptosi dei cheratinociti basali. Nelle zone recentemente depigmentate si osserva un’incontinenza pigmentaria: i melanociti cadono nel derma superficiale attraverso lo strato basale dell’epidermide, ormai danneggiato (Campbell, 2004). Si osserva la spongiosi dello strato spinoso, per rottura dei ponti intercellulari e allontanamento dei cheratinociti l’uno dall’altro, in seguito all’invasione linfocitaria. L’edema inter e intracellulare, se marcati, possono conferire a questo strato l’aspetto di una spugna imbevuta di liquido. L’epidermide reagisce alla massiva invasione linfocitaria con una notevole iperplasia: gli strati superficiali vanno velocemente incontro a cheratinizzazione, provocando l’ispessimento dello strato corneo e producendo squame epidermiche. L’ulcerazione dell’epidermide, anch’essa osservabile in questo stadio e nel successivo, accade per l’invasione linfocitaria, per la pressione dell’intenso infiltrato dermico sull’epidermide sovrastante, ma anche per occlusione vascolare da microtrombi (Goldschmidt e Shofer, 1992). Sulle lesioni ulcerate si ritrova un infiltrato cellulare infiammatorio, insieme a quello linfocitario neoplastico. In questo stadio è evidente il tropismo dei linfociti neoplastici verso gli strati epiteliali degli annessi cutanei (follicolotropismo), che potrebbe addirittura precedere l’invasione dell’epidermide (Gross, 1992) o essere più imponente di questa. La colonizzazione, da parte delle cellule tumorali, della radice esterna dei follicoli piliferi, che origina direttamente dall’epidermide, è l’espressione dello spiccato “follicolotropismo” della neoplasia ed è responsabile dell’alopecia. L’infiltrato cellulare si dispone solitamente lungo l’intera lunghezza del follicolo 50 pilifero, ma in alcuni casi si concentra nella regione dell’istmo, creando un aspetto nodulare all’osservazione. Anche se la colonizzazione linfocitaria dell’epitelio degli annessi cutanei può talvolta precedere quella dell’epidermide (Gross, 1992), una vera e propria “variante follicolotropica” come quella dell’uomo, non è stata osservata nel cane. Le ghiandole sudoripare sono anch’esse infiltrate dalle cellule tumorali; di frequente, si trovano linfociti atipici tra la lamina basale e le cellule apocrine, e occasionalmente anche nel lume della ghiandola. Al contrario, le ghiandole sebacee sono raramente invase dalla neoplasia. La scomparsa delle ghiandole sebacee, talvolta osservata, è secondaria alla pressione esercitata su queste da parte dell’infiltrato dermico, abbondante in questo stadio (Goldschmidt e Shofer, 1992). Con l’evolvere dello stadio, l’infiltrato neoplastico diventa tanto denso da obliterare gli annessi cutanei e scompaginarne la struttura. Il derma è gradualmente invaso dall’infiltrato linfocitario che, nel derma reticolare, è perivascolare. 3. Stadio nodulare o di tumore (Tumor stage) Lo stadio nodulare è contraddistinto dalla massiva espansione verticale delle cellule neoplastiche nel derma e sottocute; i linfociti neoplastici possono metastatizzare per via ematica e linfatica. Un reperto tipico nel cane è, contrariamente all’uomo, la permanenza dell’epiteliotropismo nello stadio tumorale: un’intensa invasione linfocitaria dell’epidermide e degli annessi cutanei è sempre visibile accanto all’infiltrazione nodulare del derma (Doe e Herschel, 1988, Scott e Griffin, 2001). L’infiltrato cellulare è così denso da occupare il derma e l’ipoderma, e da oscurare le normali strutture della cute e gli annessi cutanei quali i follicoli piliferi e le ghiandole sebacee e sudoripare; spesso rimane intatta soltanto la membrana vitrea. Il quadro citologico dermo-epidermico è caratterizzato da linfociti neoplastici, molti dei quali attivati, e da cellule chiaramente blastiche. I linfoblasti sono cellule grandi, dotate di nucleo spesso ripiegato, chiaro, con nucleoli ben evidenti, e cromatina periferica. Il nucleo è di diametro 3 o 4 volte superiore a 51 quello di un linfocita normale. Il citoplasma dei linfoblasti è pallido a basofilo, e di quantità variabile (Doe e Herschel, 1988). L’aspetto di queste cellule è perciò detto “istiocitario”. Nel cane sono osservate soltanto nello stadio nodulare (Moore, 1994 a). Linfociti atipici e linfoblasti sono accompagnati da cellule infiammatorie, quali eosinofili, istiociti e plasmacellule. L’indice mitotico è solitamente alto. Nel cane, non si riportano mycosis-cells in questa fase, contrariamente all’uomo. Questo quadro è difficile da distinguere da altri linfomi cutanei a cellule T se non è accompagnato, seppur minimamente, dal quadro istologico delle fasi precedenti, nei tratti di biopsia attorno al nodulo. Nel cane, la diagnosi di questo stadio è facilitata dal permanente epiteliotropismo in sezioni più periferiche ai noduli. 4. Stadio disseminato Il quadro istologico della cute è indistinguibile dagli stadi a placche e noduli (Scott e Griffin, 2001). I linfociti in mitosi sono numerosi. L’esame istologico dei linfonodi e dei visceri interessati da metastasi (Doe e Herschel, 1988, Czasch et al., 2000) rileva l’alterazione della struttura di questi organi, con delle aree ampiamente infiltrate da una popolazione monomorfa di cellule linfocitarie simili a quelle osservate nella cute nello stadio nodulare. Nei linfonodi patologici si possono rinvenire anche degli aggregati di plasmacellule e grandi melanofagi. Eritroderma esfoliativo Nella forma di eritroderma esfoliativo le caratteristiche salienti sono rappresentate da marcata esfoliazione, vasodilatazione associata ad extravasazione di eritrociti, ed invasione di epidermide e parete follicolare da parte di linfociti neoplastici. Forma mucocutanea La forma mucocutanea corrisponde più frequentemente alla reticolosi pagetoide dell’uomo, ed è pertanto caratterizzata da marcato epiteliotropismo e assenza di coinvolgimento dermico da parte delle cellule neoplastiche. 52 2.2 Sindrome di Sézary Nel cane vi è descritta una condizione simile alla sindrome di Sézary dell'uomo. Come nell’uomo, i criteri che la caratterizzano sono rappresentati dalla triade: eritroderma, linfoadenopatia periferica, leucemia con presenza di “Sézarycells” nel sangue periferico. È caratterizzata da una fase iniziale di dermatite ricorrente, che esita in una fase pre-tumorale eritematosa e quindi in una fase leucemica terminale (Ackerman, 1984). Nel cane è una variante estremamente rara (Scott e Griffin, 2001). Pochissimi casi di sindrome di Sézary sono stati descritti ad oggi in questa specie (Thrall e Macy, 1984, Alden, 1997). Il fenotipo dei linfociti T neoplastici nella sindrome di Sézary è CD8+ (Scott e Griffin, 2001). a) Sintomi clinici I criteri per la diagnosi della sindrome di Sézary sono ancora molto dibattuti. Tuttavia, tra le manifestazioni cliniche, il criterio di maggior peso è l’eritroderma. I segni clinici tipici sono quindi: eritema cutaneo generalizzato, prurito intenso, esfoliazione, ed alopecia a chiazze (Thrall e Macy, 1984, Alden, 1997). L’eritroderma può decorrere da solo o essere associato ad altre lesioni, come placche e noduli cutanei variamente localizzati (Thrall e Macy, 1984, Scott e Griffin, 2001). La linfoadenopatia periferica è anch’essa un sintomo costante di questa forma. Nel cane la malattia evolve con un decorso simile all’uomo, ma su una scala temporale più ridotta, ossia in qualche mese. Parte inizialmente da una dermatite ricorrente, per trasformarsi in eritroderma esfoliativo generalizzato. Finalmente, dopo qualche mese si aggiungono a questo quadro sia la linfoadenomegalia sia la comparsa di numerose Sézary-cells nel sangue periferico (Ackerman, 1984). La metastasi della neoplasia ad organi e visceri è anch’essa frequente. Sono variamente interessati polmoni, cuore, fegato, milza, rene, stomaco, intestino, 53 ed altri tessuti. All’esame obiettivo generale e particolare l’animale presenta segni clinici di malattia sistemica, e la diagnosi per immagini e di laboratorio svela rispettivamente l’alterazione a carico della struttura e della funzionalità degli organi colpiti (Thrall e Macy, 1984, Alden, 1997). Nessun sintomo clinico, tra quelli che abbiamo citato, è però da solo considerato patognomonico per la sindrome di Sézary (Boulec e Wechsler, 1999). Inoltre, esistono casi in cui la sindrome di Sézary decorre senza nessun sintomo cutaneo, e nei quali la diagnosi si fa esclusivamente tramite l’esame dello striscio ematico. b) Reperti ematici L’esame emocromocitometrico evidenzia una leucocitosi, caratterizzata costantemente da linfocitosi. Possono essere presenti anche neutrofilia e monocitosi (Thrall e Macy, 1984, Alden, 1997). L’anemia normocitica normocromica non rigenerativa, quando presente, è espressione di una patologia cronica. All’esame dello striscio ematico, si osserva, oltre all’aumento in numero dei linfociti, numerosi linfociti neoplastici di aspetto particolare: le cellule di Sézary o Sézary-cells. Queste cellule sono identificate con la colorazione con Ematossilina-eosina, ma anche Giemsa e colorazione di Wright (Cyriac, 2004).  Sézary-cells: Sono linfociti atipici, di diametro da 8 a 20 μm, con citoplasma debolmente basofilo e nucleo ipercromatico, molto incavato e iperconvoluto, che conferisce alle cellule un aspetto tipicamente cerebriforme. I nucleoli sono spesso proeminenti. Il rapporto nucleo-citoplasma è elevato. Nel citoplasma si possono rinvenire vacuoli, spesso colorabili con PAS (Acido Periodico di Schiff), per la presenza di glicogeno in alcuni vacuoli (Cyriac, 2004). Queste cellule sono presenti nel sangue periferico, ma infiltrano anche i linfonodi e la cute. Il sito d’origine delle Sézary-cells non è stato determinato. Molte Sézary-cells sono osservate nella cute sia nella micosi fungoide sia nella sindrome di Sézary. È stato dimostrato che si moltiplicano attivamente nell’ambito del derma 54 stesso, che li ospita. La loro diffusione al sangue periferico, è probabilmente provocata da un fenomeno di saturazione del derma. All’esame citologico dell’agoaspirato del midollo osseo, non si osserva una quantità abnorme di queste cellule nel midollo. Inoltre, le cellule di Sézary tendono a scomparire dal sangue quando le lesioni cutanee regrediscono. Queste due affermazioni sono a conferma della teoria della provenienza dermica (Cyriac, 2004). Nel cane, per porre la diagnosi di Sézary syndrome è sufficiente rilevare leucocitosi con presenza di Sézary-cells, in aggiunta alle lesioni cutanee già descritte e la linfoadenopatia. Per la linfocitosi e per il numero e la morfologia dei linfociti neoplastici presenti nel sangue, non è facile distinguere la sindrome di Sézary, variante del linfoma epiteliotropo cutaneo, da una leucemia linfocitica o da un altro tipo di linfoma leucemico a cellule T. Il solo reperto ematico può condurre ad una diagnosi errata (Alden, 1997). Il criterio distintivo è rappresentato dalla diagnosi istologica di linfoma cutaneo epiteliotropo, effettuata sulla biopsia cutanea. c) Esame citologico ed istologico L’aspetto istologico e citologico delle biopsie cutanee nella sindrome di Sézary è solitamente indistinguibile da quello di una micosi fungoide. Un reperto supplementare è, tuttavia, la presenza nella cute delle Sézary-cells, oltre alle Mycosis-cells che si osservano nella micosi fungoide classica (Scott e Griffin, 2001). Sono molte le figure mitotiche (Thrall e Macy, 1984). L’esame citologico dell’agoaspirato linfonodale o degli organi coinvolti da metastasi, insieme l’esame istologico delle biopsie di questi, evidenzia un’infiltrato cellulare identico a quello osservato nelle biopsie cutanee, composto da linfociti neoplastici. Possono essere interessati vari organi, come fegato, milza, reni, omento, stomaco, intestino, polmoni, cuore, oltre ai linfonodi superficiali e profondi (Thrall e Macy, 1984). 55 2.3 Reticolosi Pagetoide La reticolosi pagetoide, già descritta nell’uomo, è una variante del linfoma cutaneo epiteliotropo che ritroviamo anche nel cane. In questa specie, la reticolosi pagetoide si contraddistingue clinicamente dalla micosi fungoide classica per l’interessamento preferenziale delle giunzioni mucocutanee e dei cuscinetti plantari. L’immunofenotipo dei linfociti T tumorali è CD8+, con un TCR esclusivamente γδ (Poisson et al.). a) Sintomi clinici La reticolosi pagetoide nel cane si presenta con le 2 forme cliniche descritte inizialmente nell’uomo: la forma di Woringer-Kolopp e la forma di Ketron- Goodman (Scott e Griffin, 2001). a.1) Sottotipo Ketron-Goodman Rappresenta la maggior parte dei casi di reticolosi pagetoide nel cane. È una forma generalizzata, con decorso clinico progressivo simile a quello della micosi fungoide. Le lesioni osservate sono soprattutto eritroderma con esfoliazione, eritema, vescicole, erosioni, ulcere, ma si hanno anche papule, placche eritematose e noduli. I siti tipicamente colpiti sono le giunzioni mucocutanee (soprattutto il tartufo), la cavità orale (lingua, gengive, ma anche orofaringe ed epiglottide), i cuscinetti plantari (Johnson e Patterson, 1981). Un segno peculiare del cane è l’ipercheratosi dei cuscinetti plantari con depigmentazione ed ulcerazione degli stessi. Il tipo di lesioni ma soprattutto la loro localizzazione, segnano la differenza con la micosi fungoide classica del cane, in cui nella maggior parte dei casi la cute è maggiormente coinvolta (Johnson e Patterson, 1981). 56 a.2) Sottotipo Woringer-Kolopp È una forma localizzata, con decorso clinico benigno. Per quanto riguarda il cane, contrariamente a quanto visto nell’uomo non sono state descritte regioni più frequentemente interessate rispetto ad altre (Scott e Griffin, 2001). b) Esame istologico Per porre una diagnosi di reticolosi pagetoide nel cane, ci si basa sui reperti istologici osservati e descritti dapprima nell’uomo. In questa forma, l’infiltrato linfocitario è essenzialmente confinato all’epidermide e agli annessi cutanei, in particolare il follicolo pilifero e le ghiandole sudoripare. Nell’epidermide i linfociti tumorali colonizzano soprattutto lo strato basale, manifestando così un “epiteliotropismo sproporzionato” (Ackerman, 1984). Si osservano i microascessi di Pautrier nello strato spinoso dell’epidermide, e accumuli diffusi di linfociti che conducono ad un ispessimento “a placca” degli strati epiteliali. È inoltre mascherata la giunzione dermo-epidermica, con numerose figure mitotiche a livello di questa sede (Ackerman, 1984). Durante la loro migrazione tra i cheratinociti dello strato spinoso, i linfociti interrompono le giunzioni desmosomiche, separando le cellule le une dalle altre, e creando un edema intercellulare. Nell’epidermide e nel derma superficiale, l’edema intercellulare delimita delle vescicole nelle quali si annidano diverse cellule. Le vescicole dermiche contengono linfociti, neutrofili ed eritrociti. Le vescicole intraepidermiche comprendono, oltre alle cellule già citate, anche cheratinociti acantolitici. L’edema intercellulare che circonda i linfociti neoplastici conferisce loro un aspetto alonato, che li rende analoghi alle cellule con alone pericellulare osservate nel morbo di Paget della donna. I linfociti neoplastici intraepidermici assomigliano a quelli osservati nei primi stadi della micosi fungoide. Hanno dimensioni medie a grandi, con quantità moderata di citoplasma eosinofilo. Il nucleo può avere varie dimensioni e una forma da ovalare a reniforme. Talvolta, il nucleo si presenta ipercromatico ed iperconvoluto. 57 In ogni caso, l’infiltrato cellulare dell’epidermide è abbondante ed è chiaramente monomorfo. Nel derma, si ritrova una modesta popolazione di cellule polimorfe: linfociti reattivi, plasmacellule, neutrofili, mastociti, ed eosinofili. Con il tempo, i linfociti neoplastici invadono anche il derma, creando un quadro indistinguibile dallo stadio tumorale della micosi fungoide. In conclusione, due aspetti istologici importanti che permettono di distinguere la reticolosi pagetoide dalla micosi fungoide classica, sia nell’uomo sia nel cane, sono il monomorfismo delle cellule neoplastiche intraepidermiche, e l’estremo epiteliotropismo dei linfociti neoplastici, che s’infiltrano abbondanti nell’epidermide, mentre nel derma l’infiltrato è molto ridotto (Johnson e Patterson, 1981). 58 2.4 Diagnosi La micosi fungoide nel cane ha un decorso progressivo e imprevedibile, e negli stadi avanzati evolve rapidamente e con un esito letale. Da lì l’importanza di diagnosticarla nella sua fase iniziale. La diagnosi precoce appare di notevole interesse al fine della scelta terapeutica, del risultato dei tentativi terapeutici, e della determinazione della prognosi. La diagnosi di micosi fungoide nel cane è notoriamente difficile da stabilire e si basa usualmente sulla correlazione dei dati clinici, citologici ed istologici. Tra questi, l’esame istologico rimane il criterio discriminante e maggiormente eloquente. Numerosi studi condotti in pazienti umani riportano però la scarsa costanza, accuratezza ed affidabilità di questi criteri, che spesso conducono a delle diagnosi inconsistenti o addirittura errate (Stevens e Birol, 2003). Questo problema si pone anche nel cane, nel quale le caratteristiche cliniche ed istologiche della malattia, per la loro grande variabilità, non sempre permettono di ottenere una diagnosi esatta, soprattutto nelle fasi precoci in cui la malattia è facilmente confusa con dermatiti infiammatorie benigne. Recentemente, l’adozione di tecniche diagnostiche ausiliarie, come l’immunoistochimica e la biologia molecolare ha permesso di indirizzarsi verso diagnosi sempre più precise e precoci. Esaminiamo i diversi criteri diagnostici, insieme a loro benefici e limiti, tenendo conto della superiorità dei metodi che permettono di attuare una diagnosi precoce. a) Anamnesi L’anamnesi deve essere la più esaustiva possibile, e dare supporto ad un’apparenza clinica sospetta o tipica di micosi fungoide. I cani malati sono raramente portati dal veterinario appena insorgono i primi segni cutanei; quando si presentano alla visita, i sintomi cutanei sono solitamente già presenti da un certo periodo. In effetti, come già sappiamo, è spesso impossibile per i proprietari rilevare sulla cute del loro cane lo stadio iniziale a chiazze eritematose, in quanto ricoperte dalla fitta peluria. Inoltre, i 59 proprietari riportano spesso la comparsa di lesioni cutanee (come l’eritema pruriginoso) che però si rimettono spontaneamente nel corso del tempo, per un periodo variabile, per poi ricorrere. Al contrario, è talvolta citata nell’anamnesi la natura persistente dei segni clinici, oltre all’aumento delle lesioni in numero e in dimensioni nel corso del tempo (Pimpinelli, 2005). È utile chiedere e conoscere il modo in cui la morfologia delle lesioni si è evoluta e trasformata nel tempo, cercando di ricondurre l’evoluzione delle lesioni alla tipica progressione della micosi fungoide. Può essere riportata la formazione di placche che si sono, in seguito, evolute in noduli, oppure al contrario, l’insorgenza subitanea di una lesione nodulare. È importante inoltre sapere dall’anamnesi a quando risalgono i primi sintomi osservati. L’intervallo tra la comparsa delle prime lesioni e la loro evoluzione, riferito dai proprietari, è molto variabile. Le lesioni possono rimanere stazionarie e localizzate per mesi o anche anni, illudendo quindi il proprietario, ma anche il clinico, per l’apparente innocuità (Ackerman, 1984). Al contrario, in alcuni casi viene riportato un decorso veloce, con lesioni iniziali che rapidamente vengono scortate o soppiantate da altre. Infine, è utile ottenere informazioni sulle eventuali terapie eseguite dall’animale e sulle risposte ottenute. Non di rado, l’anamnesi riporta precedenti prove terapeutiche per dermatopatie più comuni, con scarsi risultati. Tra i tentativi diagnostici precedentemente effettuati, e citati nell’anamnesi, si ritrovano spesso: dermatiti benigne batteriche, parassitarie (rogna demodettica e scabbia), micotiche (dermatofitosi), o allergiche; dermatite atopica; malattie autoimmuni (gruppo pemfigo, lupus eritematoso sistemico); stomatite cronica non neoplastica. La micosi fungoide presenta, in effetti, sintomi cutanei aspecifici identici alle lesioni osservate in una gran varietà di patologie cutanee (Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006). Spesso viene riferito il trattamento con glucocorticoidi topici. Nonostante sia talvolta descritto un effetto positivo, soprattutto sulle lesioni precoci che addirittura scompaiono, l’efficacia riportata dei cortisonici è spesso solo parziale: le lesioni non si risolvono del tutto, persistono, o tornano a presentarsi quando le dosi sono ridotte o la terapia interrotta (Campbell, 2004, Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006). 60 b) Esame clinico All’esame obiettivo della cute, un’attenzione particolare è rivolta alla morfologia, la sede e il numero delle lesioni (Pimpinelli, 2005). Abbiamo già descritto la morfologia delle lesioni e la loro peculiare progressione nel tempo in diversi stadi clinici: stadio pre-micotico, con chiazze cutanee eritematose che si trasformano in placche rilevate nello stadio a placche; infine, i noduli cutanei compaiono nello stadio nodulare laddove prima si trovavano le placche. Queste fasi possono presentarsi simultaneamente, e le accompagna l’eritroderma, che può anche essere l’unico sintomo osservato. Una particolare attenzione va inoltre data alle tipiche presentazioni cliniche descritte da Scott (2001), da distinguere in base al tipo e alla sede delle lesioni: eritroderma esfoliativo; forma mucocutanea; lesioni ulcerative o proliferative della mucosa orale; placche e noduli cutanei multipli o solitari. Le lesioni rappresentate soprattutto da eritroderma esfoliativo, vescicole, erosioni, e ulcere, localizzate a livello di giunzioni mucocutanee, cavità orale, tartufo e cuscinetti plantari con ipercheratosi e ulcerazione degli ultimi, sono da ricondurre alla reticolosi pagetoide. La conferma è data dall’esame istologico. Una forma clinica caratterizzata da soli eritroderma esfoliativo e linfoadenopatia periferica, va sospettata come sindrome di Sézary. Quando si presenta è quindi necessario procedere ad un esame emocromocitometrico e allo striscio ematico, per confermare o no la leucemia e la presenza di Sézary-cells. L’esame emocromocitometrico in caso di micosi fungoide e di reticolosi pagetoide rivela valori spesso variabili, quali anemia, linfocitosi, linfopenia e neutrofilia, mentre nel caso della sindrome di Sézary la leucemia è sempre presente in associazione al quadro dermatologico. Infine, sono rilevati dall’esame obiettivo generale gli eventuali sintomi di malattia sistemica, concomitanti o successivi alle lesioni cutanee. La sintomatologia sistemica è rappresentata da linfoadenopatia periferica, con ingrossamento dei linfonodi regionali, febbre, epatomegalia, ed è da ricondurre ad una fase aggressiva e avanzata della neoplasia. Il sospetto clinico delle varie forme del linfoma cutaneo epiteliotropo va confermato con la diagnosi istologica. Le lesioni, soprattutto nella fase precoce 61 (Gilbert, 1994), sono comuni a molte dermatopatie. Di fronte a simili lesioni, è chiaro che il veterinario considera nei primi posti della diagnosi differenziale, quelle condizioni che più comunemente accadono nel cane, ritardando o escludendo del tutto la diagnosi clinica di micosi fungoide, con peggioramento della prognosi. Il criterio clinico per la diagnosi della micosi fungoide ha perciò uno scarso valore se non è accompagnato dall’esame citologico ed istologico. 62 c) Citologia Prelievo citologico e preparazione del vetrino I campioni citologici sono raccolti tramite diverse tecniche, secondo tipologia della lesione dalla quale si vuole eseguire il prelievo. I prelievi per agoaspirazione e per agoinfissione sono utilizzati per i noduli, le placche rilevate, i linfonodi megalici, e gli organi interni che si presentano ingrossati alla palpazione. Per le lesioni ulcerate di cute e mucose, la raccolta di materiale patologico si effettua mediante apposizione, dopo aver pulito la superficie dell’ulcera. Il prelievo per apposizione è eseguito anche da lesioni crostose. I vetrini sono solitamente fissati e colorati con Diff Quick, May Grundwald Giemsa o altro (Aria e Arru, 2002). Esame citologico All’esame citologico del preparato si osserva spesso un tappeto di linfociti e poche altre cellule infiammatorie. La citologia indirizza verso una malattia neoplastica, mostrando secondo lo stadio della malattia, un numero elevato di linfociti atipici con indice mitotico variabile. I linfociti anomali possono assumere varie morfologie. Alcuni sono di diametro poco più grande rispetto ai linfociti normali, rotondi, con nucleo di diametro 4-6 μm e ipercromatico, e con scarso citoplasma eosinofilo. Questi si osservano durante lo stadio pre-micotico a chiazze (Doe e Herschel, 1988). Al contrario, nello stadio a placche si osservano linfociti di grandi dimensioni e di aspetto caratteristico, le mycosis-cells: hanno diametro di 20-30 μm, e un aspetto “cerebriforme” dovuto alle numerose convoluzioni del nucleo. Il nucleo è ipercromatico. L’attività mitotica in questi primi stadi è medio-bassa. I linfoblasti compaiono nello stadio nodulare. Per la loro morfologia, i linfoblasti vengono chiamati cellule ad aspetto “istiocitario”: hanno grandi dimensioni e possiedono un nucleo rotondo o convoluto, pallido, con cromatina sottile, marginata, e nucleoli ben evidenti. Il citoplasma è chiaro e varia da pallido a basofilo. I linfoblasti hanno intensa attività mitotica. 63 Nella sindrome di Sézary, i linfociti anomali osservati allo striscio ematico sono di piccole dimensioni (diametro tra 8 e 20 μm), con nucleo ipercromatico ed iperconvoluto che da alla cellula un aspetto “cerebriforme”. Questi linfociti, chiamati Sézary-cells, si osservano anche nell’infiltrato cutaneo e nei linfonodi e organi affetti (Campbell, 2004, Scott e Griffin, 2001). d) Istopatologia Biopsia istologica e preparazione del campione In base al tipo di lesione e alla sua profondità, la biopsia incisionale può essere ottenuta con il bisturi, il punch o il tru-cut. La biopsia escissionale viene invece adoperata nel caso si operi alla rimozione chirurgica dei noduli cutanei. Per dare all’esame istologico un valore diagnostico significativo, è opportuno operare una selezione dei siti e delle lesioni cutanee e mucosali dalle quali eseguire le biopsie. Alcune lesioni possiedono, in effetti, un pattern istopatologico maggiormente diagnostico rispetto ad altre. Si considerano validi per la biopsia vari tipi di lesioni, dalle più vecchie, maggiormente sviluppate ed infiltrate, alle più recenti (Pimpinelli, 2005). È stato descritto un ordine di preferenza dei siti bioptici. I noduli cutanei, se presenti, rappresentano il sito privilegiato per il prelievo; sono seguiti dalle placche non ulcerate, e poi dalle regioni recentemente depigmentate come labbra e tartufo. In mancanza di tali lesioni, la selezione si indirizza verso le macule eritematose, oppure anche i contorni eritematosi delle ulcere. Al contrario, la biopsia realizzata dalle ulcere è di scarsa utilità e va evitata. Le ulcere sono le lesioni meno valutabili di tutte all’esame istologico: l’assenza dell’epidermide ostacola la valutazione di un eventuale epiteliotropismo, e la rapida colonizzazione delle ulcere da parte di germi causa una dermatite con infiltrato dermico di cellule infiammatorie, che può mascherare il pattern cellulare primariamente responsabile della lesione (Campbell, 2004). In ogni caso, è necessario eseguire le biopsie in sedi multiple e da lesioni varie, al fine di incrementare le possibilità di stabilire una diagnosi istologica. Andrebbe anche sospeso ogni trattamento topico e con immunosoppressori, come i corticosteroidi, almeno 2 a 4 settimane prima della biopsia, al fine di non offuscare i reperti istologici (Pimpinelli, 2005). 64 Nel caso di esito negativo dell’esame istologico, è utile ripetere la biopsia. La biopsia viene fissata in formalina tamponata al 10%, inclusa in paraffina e sezionata, mediante microtomo, in fettine di spessore 3-6 μm. Queste sono depositate su vetrini portaoggetti, e colorate con ematossilina-eosina (E-E). Il vetrino coprioggetto viene apposto sul portaoggetto grazie all’uso di un collante sintetico. Esame istologico L'esame istologico delle biopsie è considerato come il “gold standard” per la diagnosi, poiché evidenzia gli aspetti patognomonici della micosi fungoide: ”epiteliotropismo” e “follicolotropismo” dei linfociti neoplastici, “microascessi di Pautrier”, “mycosis-cells”, “bande lichenoidi” nel derma superficiale. Questi reperti sono significativamente presenti nella micosi fungoide, e segnano la differenza rispetto alle dermatopatie infiammatorie benigne. Nonostante ciò, nelle fasi precoci il quadro istologico può non essere specifico (Stevens e Birol, 2003), e anche di fronte ad un aspetto clinico molto indicativo, la conferma istologica di micosi fungoide non è sempre ottenuta. Può essere difficile la distinzione tra micosi fungoide e dermatosi linfocitarie benigne, non solo dal punto di vista clinico, ma anche istopatologico. Nelle fasi molto precoci, ossia lo stadio delle chiazze pre-micotiche (patchstage), l’aspetto istologico non è molto specifico; si osserva un lieve infiltrato cellulare esente di linfociti atipici nel derma superfiale, e l’epiteliotropismo è da lieve ad assente. Questo pattern istologico del primo stadio può quindi essere simile a quello osservato in dermatiti di vario tipo. I referti istologici diventano diagnostici verso la fine dello stadio a chiazze premicotiche e l’inizio dello stadio a placche: l’infiltrato cellulare dermico si fa più denso, e i linfociti si allineano lungo lo strato basale ed iniziano a invadere l’epidermide in modo diffuso, svelando l’epidermotropismo (BlaKazakov e Burg, 2004). Sono numerosi i microascessi di Pautrier, e gli annessi cutanei sono decisamente colonizzati dai linfociti tumorali. Si osservano numerose “mycosiscells”. Lo stadio nodulare nel cane è ben differenziabile da altri linfomi cutanei perché, accanto alla densa infiltrazione linfocitaria del derma fino al sottocute, permane l’epiteliotropismo dei linfociti e l’aspetto dell’epidermide è simile a quello dello 65 stadio precedente. I linfociti in questo stadio hanno un aspetto detto “istiocitario”, e sono assenti le mycosis-cells. L’aspetto distintivo della reticolosi pagetoide, rispetto alla micosi fungoide classica, è l’esclusiva infiltrazione neoplastica dell’epidermide. Si osserva l’estremo epiteliotropismo, spesso “sproporzionato” (più imponente nello strato basale) e il follicolotropismo dei linfociti neoplastici, che rimangono confinati all’epidermide senza diffondersi al derma. Inoltre, l’infiltrato neoplastico intraepidermico è caratterizzato dal suo monomorfismo. e) Microscopia elettronica La microscopia elettronica permette di osservare l’ultrastruttura dei linfociti neoplastici. Nei linfociti anomali dei primi stadi, in mycosis-cells e Sézary-cells, si visualizzano le profonde invaginazioni e proiezioni della membrana nucleare, che conferiscono al nucleo il tipico aspetto iperconvoluto, detto cerebriforme. Queste cellule hanno un alto rapporto nucleo-citoplasma, e gli organuli citoplasmatici, come mitocondri e reticolo endoplasmatico, sono scarsi. La membrana citoplasmatica è irregolare e compie proiezioni simil-pseudopodiche tra i cheratinociti circostanti. Quest’aspetto deriva dallo spostamento o dalla rottura delle giunzioni desmosomiche tra i cheratinociti adiacenti (Thrall e Macy, 1984, Scott e Griffin, 2001). f) Immunoistochimica Il principio essenziale dell’immunoistochimica sta nel riconoscere determinati antigeni presenti in una sezione istologica, tramite l’utilizzo di anticorpi specifici coniugati, direttamente o indirettamente, ad una sostanza che fornisce un segnale cromatico se il legame anticorpo-antigene è avvenuto. Le tecniche immunoistochimiche danno la possibilità di riconoscere antigeni propri delle popolazioni linfocitarie, se sono disponibili gli anticorpi monoclonali specifici verso gli antigeni di superficie. Nel caso di neoplasie linfocitarie, questi metodi danno possibilità di fare una diagnosi precisa (Aria e Arru, 2002). Per meglio comprendere il ruolo dell’immunoistochimica nella diagnosi di micosi fungoide, bisogna in un primo momento accennare all’importanza che assume 66 nella determinazione dell’origine cellulare e, parzialmente, della patogenesi di questa neoplasia. L’origine timica (T) dei linfociti nel linfoma cutaneo epiteliotropo del cane è stata dimostrata molto recentemente, grazie a tecniche immunoistochimiche (Moore, 1990, De Boer, 1990). Nel cane è in effetti, impossibile identificare l’origine timica dei linfociti tramite la tecnica del “rosetting”: la capacità dei linfociti del cane di formare rosette con gli eritrociti di cavia non è specifica (Krakowa, 1977). Specifici studi immunoistochimici hanno consentito, grazie all’uso di anticorpi monoclonali di origine murina, specifici verso i marker antigenici dei linfociti del cane, di dimostrare l’origine T-cellulare dei linfociti osservati nelle sezioni istologiche della cute in cani con micosi fungoide (Moore, 1990, De Boer, 1990). In effetti, i linfociti neoplastici esprimevano costantemente il marker CD3, specifico dei linfociti T. Altri studi riferiscono gli stessi risultati. I linfociti sono inoltre negativi al CD79a, marker dei linfociti B e non esprimono MHC II (Donaldson, 2000, Fournel- Fleury, 2002). Successivamente, l’immunofenotipo dei linfociti T neoplastici nella micosi fungoide canina è stato determinato come CD8+, tramite uso di anticorpi monoclonali specifici per i linfociti canini su sezioni istologiche congelate. La maggioranza dei linfociti tumorali presenti esprimeva il marker CD8, occasionalmente erano negativi per CD8 e CD4, e raramente erano positivi al CD4 (Moore e Olivry, 1994). Il linfoma cutaneo epiteliotropo del cane è quindi attribuito a linfociti T di fenotipo CD8+/CD4-, appartenenti alla popolazione dei linfociti T citotossici. I linfociti epiteliotropi apparivano inoltre negativi per il marker CD45RA, ed esprimevano la β1-integrina e la β2-integrina. Questi due reperti suggeriscono fortemente che le cellule neoplastiche nella micosi fungoide canina, come nell’uomo, appartengono ad una popolazione di linfociti T della memoria (Moore e Olivry, 1994). Nella maggioranza dei casi di micosi fungoide nel cane i linfociti T neoplastici esprimono un TCR γδ (Moore e Olivry, 1994), come i linfociti normali della cute, mentre in pochi casi esprimono un TCR αβ. 67 Nel cane, l’immunoistochimica ha permesso di escludere il ruolo dell’interazione tra LFA-1, molecole della famiglia delle β2-integrine esibite dai linfociti T, e ICAM-1 espresse dai cheratinociti, nell’adesione tra queste cellule e quindi nell’infiltrazione epidermica dei linfociti neoplastici. Le molecole sospettate di mediare l’adesione tra queste cellule sono altre, come le ICAM-2 espresse dai cheratinociti e le CD2/LFA-3 o VLA-1 espresse dai linfociti epidermotropi (Olivry e Moore, 1995). In un altro studio, l’immunoistochimica con sistema avidina-biotina-perossidasi, insieme all’immunofluorescenza, ha permesso di evidenziare una rete di dendrociti dermici in tutti i casi esaminati di micosi fungoide nel cane. Gli anticorpi monoclonali adoperati in queste tecniche erano rivolti verso diversi antigeni cellulari, e i dendrociti presenti nel derma superficiale erano Thy1+/Factor XIIIa+ come nella micosi fungoide umana. Inoltre, esprimevano il marker macrofagico 2A2, ed erano positivi ai markers MHC II, CD4, e CD18 (Fivenson e Beck, 1992). Si è inoltre reso possibile, tramite tecnica di “immunolabelling” (Murphy e Olivry, 2000) di valutare il tasso di linfociti T tumorali presenti nella sezione istologica della cute, e di confrontare questo tasso tra epidermide e derma nell’ambito dello stesso stadio, ma anche tra i diversi stadi neoplastici. Gli anticorpi usati in questo studio erano rivolti contro l’antigene linfocitario CD3, e l’antigene PCNA (proliferative cell nuclear antigen) espresso nel nucleo delle cellule proliferanti come cheratinociti e linfociti T neoplastici. La reazione colorimetrica permetteva di identificare e conteggiare ogni tipo cellulare. Come risultato, è stato visto che il tasso di linfociti tumorali è significativamente maggiore in tutti i livelli della cute (epidermide, derma superficiale, derma profondo), nello stadio nodulare rispetto agli stadi iniziali (a macule e a placche). L’immunoistochimica è stata riportata in diversi casi come metodo utile per un’ulteriore conferma della diagnosi istologica di micosi fungoide (Czasch et al., 2000, Donaldson, 2000, Goldschmidt, 2002). Appare essere un buon ausilio all’esame istopatologico per la diagnosi: permette di identificare e differenziare le popolazioni cellulari presenti (linfociti normali e neoplastici, dendrociti, cheratinociti) (Fivenson e Beck, 1992), di tipizzare i linfociti (linfociti T CD4+ e CD8+), di visualizzarne la localizzazione nella sezione istologica, e di valutare e confrontare il tasso dei linfociti normali e 68 neoplastici nei diversi strati cutanei e tra uno stadio e l’altro (Murphy e Olivry, 2000). f) Biologia molecolare Recentemente sono state utilizzate tecniche di biologia molecolare, come PCR e southern blot, per l’analisi della clonalità dei linfociti T nella micosi fungoide del cane, così come viene fatto nell’uomo. Tali studi hanno dimostrato una ricombinazione clonale della catena β del TCR nei linfociti neoplastici anche nel cane (BlaKazakov e Burg, 2004, Fivenson e Saed, 1994). 69 2.5 Diagnosi differenziale Data l’eterogeneità dei sintomi e delle forme cliniche presenti nel linfoma cutaneo epiteliotropo, la lista di diagnosi differenziali annovera numerose malattie. Inoltre, i primi stadi della neoplasia mimano i segni clinici, ma anche le caratteristiche istologiche riscontrati in molte patologie dermatologiche del cane (Campbell, 2004), per questo motivo, nel caso di lesioni e segni clinici refrattari alla terapia specifica per condizioni più frequentemente osservate nel cane, il linfoma epiteliotropo cutaneo non va escluso dalle possibili diagnosi differenziali. Esaminiamo pertanto, secondo i segni clinici osservati, le patologie da considerare nella diagnosi differenziale del linfoma epiteliotropo, con una particolare attenzione alla loro presentazione clinica e all’aspetto istologico. a) Forma eritematosa La forma eritematosa diffusa o localizzata, se associata a forte prurito, può simulare malattie allergiche come l’atopia o l’allergia alimentare, e parassitarie come la rogna sarcoptica. Atopia I sintomi iniziali dell’atopia sono l’eritema e il prurito cutaneo, che porta all’autotraumatismo con lesioni secondarie quali alopecia, escoriazioni, scaglie, croste e lichenificazione. Le zone interessate sono zampe, fianchi, lombi, ascelle, muso e orecchie (Medleau-Keith, 2003). L’eritema pruriginoso è un aspetto simile tra l’atopia e il linfoma epiteliotropo, che si differenziano altrimenti per l’età d’insorgenza e tramite la diagnosi con test allergici come l’intradermoreazione (Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006). 70 Ipersensibilità alimentare È una reazione immunomediata contraddistinta da prurito non stagionale refrattario alla terapia con glucocorticoidi. Il prurito è localizzato e generalizzato ed interessa soprattutto orecchie, zampe, ascelle, inguine, muso, collo e perineo. Queste zone si presentano eritematose, e l’autotraumatismo provoca alopecia, scaglie, escoriazioni, croste, iperpigmentazione e lichenificazione (Medleau-Keith, 2003). L’eritema pruriginoso è il principale aspetto in comune con il linfoma epiteliotropo. Dermatite allergica da pulci L’ipersensibilità al morso di pulci è una malattia comune del cane che si manifesta con eruzioni papulari pruriginose crostose, e lesioni secondarie quali eritema, seborrea, alopecia, escoriazioni, piodermite, iperpigmentazione e lichenificazione. Le sedi d’elezione sono le regioni dorso-caudale e lombosacrale, la parte dorsale della base della coda, le cosce in posizione mediocaudale, l’addome e i fianchi (Medleau-Keith, 2003). Il linfoma epiteliotropo e la dermatite allergica da pulci presentano entrambi eritema pruriginoso. Rogna sarcoptica Gli antigeni prodotti da Sarcoptes scabiei provocano nei cani colpiti un prurito intenso refrattario ai corticosteroidi. Sono inizialmente colpite le zone meno pelose come i gomiti, garretti e margini auricolari, per poi interessare tutto il corpo. Si osservano papule primarie, lesioni alopeciche ed eritematose, escoriazioni, dermatite con croste e desquamazione nei casi più gravi. Le lesioni cutanee si accompagnano spesso a linfoadenomegalia generalizzata (Scott e Griffin, 2001). L’eritema pruriginoso è il sintomo principale da considerare nella diagnosi differenziale con il linfoma epiteliotropo, nonostante in quest’ultimo non si osservano le papule primarie (Lemarié e Eddlestone, 1997). b) Forma eritematoso-desquamativa (eritroderma esfoliativo) La forma eritematoso-desquamativa (eritroderma esfoliativo) va differenziata dalle seborree, dalle piodermiti, dalle reazioni da farmaco, dalle malattie 71 parassitarie come la cheiletiellosi, dalle infezioni micotiche come la malasseziosi. Piodermite superficiale L’infezione batterica superficiale, che colpisce i follicoli piliferi e l’epidermide circostante, si presenta con aree cutanee localizzate, multifocali o generalizzate dove si osservano papule, pustole, croste, scaglie, collaretti epidermici o aree alopeciche eritematose circoscritte (Scott e Griffin, 2001). Un linfoma cutaneo epiteliotropo con dermatite papulare e eritroderma esfoliativo pruriginoso si può facilmente confondere con la piodermite superficiale. All’esame istologico si deve tenere conto del fatto che il linfoma epiteliotropo è spesso complicato da una piodermite superficiale secondaria, perciò i quadri si possono sovrapporre (Scott e Griffin, 2001). Seborrea secondaria Questa disfunzione della cheratinizzazione è secondaria a molte patologie tra le quali anche il linfoma epiteliotropo cutaneo. I sintomi sono l’eccessiva formazione di scaglie, la cute untuosa e maleodorante con l’accumulo di materiale nei follicoli, e le placche seborroiche e crostose (Scott e Griffin, 2001). Il linfoma epiteliotropo con prevalente eritroderma esfoliativo può assomigliare ad una seborrea. Reazione cutanea da farmaco L’eritema da farmaco si manifesta con sintomatologia molto varia, e simile all’eritroderma esfoliativo. Le lesioni possono essere localizzate, multifocali, o diffuse e comprendono: alopecia, desquamazione, eritema multiforme, orticaria, angioedema, papule, placche, pustole, vescicole, bolle, e ulcere (Medleau- Keith, 2003). Cheiletiellosi Questa parassitosi provoca un’eccessiva desquamazione in particolare sulla linea mediana del collo, con scaglie che danno al mantello un aspetto farinoso 72 (Medleau-Keith, 2003). L’eritroderma esfoliativo talvolta prevalente nel linfoma epiteliotropo va differenziato da una semplice cheiletiellosi. Malasseziosi Questa patologia fungina è caratterizzata da prurito con grado variabile e alopecia con eritema, escoriazioni e seborrea. Con la cronicizzazione, la cute colpita diventa lichenificata, iperpigmentata e ipercheratinizzata. Le lesioni possono essere generalizzate o localizzate, a livello di spazi interdigitali, ascelle, regione perianale, e parte ventrale del collo (Medleau- Keith, 2003), e assomigliano a quelle in corso di eritroderma esfoliativo. c) Lesioni da follicolotropismo Se la neoplasia interessa soprattutto i follicoli piliferi si osserva alopecia, simile a quella osservata in corso di altre follicoliti (batteriche, fungine o da demodicosi) o di altre alopecie non infiammatorie (tipo alopecico). Dermatofitosi È l’infezione dei tessuti cheratinizzati come il pelo e lo strato corneo della cute da funghi dermatofiti. Le lesioni cutanee possono essere variamente distribuite e sono delle aree circolari alopeciche e desquamate, e con un bordo roseo sottile. Ci possono essere anche papule, follicoliti con bordo eritematoso, noduli alopecici con croste, e seborrea. Il prurito è presente con intensità variabile (Medleau-Keith, 2003). Il linfoma epiteliotropo con un quadro predominante di eritroderma esfoliativo e dermatite papulare presenta analogie con la dermatofitosi. Demodicosi localizzata o generalizzata Nella forma localizzata si riscontrano poche aree alopeciche eritematose, iperpigmentate e desquamate, sulla faccia o in qualsiasi altra parte del corpo. Diventano pruriginose in caso d’infezione secondaria. La forma generalizzata dell’età adulta inizia di solito con lesioni alopeciche localizzate che poi si diffondono, accompagnate da eritema, desquamazione e prurito. Sono presenti anche lesioni papulari e pustole, tipiche della follicolite provocata dall’acaro. Le 73 zone di cute interessate subiscono lichenificazione, ipercheratosi, erosioni e ulcere dovute ad una piodermite secondaria (Medleau-Keith, 2003). La dermatite papulare e l’eritroderma esfoliativo riscontrati nel linfoma epiteliotropo sono le principali lesioni da considerare nella diagnosi differenziale con la demodicosi. d) Eritema interdigitale L’eritema interdigitale accompagnato da noduli e prurito rende le pododermatiti parassitarie (demodicosi), batteriche (foruncolosi) o allergiche (atopia, allergia alimentare e da contatto) tra le diagnosi differenziali più probabili (Medleau- Keith, 2003). e) Depigmentazione di tartufo e labbra La depigmentazione del tartufo e delle labbra è da differenziare dalla leishmaniosi, dal lupus eritematoso discoide, dalla vitiligine e dalla sindrome uveodermatologica. Leishmaniosi La forma cutanea di leishmaniosi si manifesta più frequentemente con sintomi quali alopecia simmetrica progressiva e dermatite desquamante con scaglie secche di colore grigio-argenteo, che cominciano solitamente sulla testa, per poi diffondersi ai padiglioni auricolari ed estremità o infine diventare generalizzate. Alcuni soggetti presentano alopecia periorbitale, ulcere sul tartufo e sui padiglioni auricolari, e ipercheratosi nasodigitale. Infine, tra i sintomi meno frequenti ci sono le ulcere e la depigmentazione delle giunzioni mucocutanee (labbra e tartufo), noduli cutanei e sulle mucose, pustole, e onicogrifosi (Medleau-Keith, 2003). La depigmentazione mucocutanea e i noduli sono degli aspetti presenti rispettivamente nella reticolosi pagetoide e nella micosi fungoide classica, che si possono facilmente confondere con le analoghe lesioni in corso di leishmaniosi. 74 Lupus eritematoso discoide Questa patologia immunomediata ha un quadro clinico caratterizzato da depigmentazione, eritema, erosioni, ulcerazioni, croste e scaglie cutanee del naso, ma anche di labbra, cute periorbitale, padiglioni auricolari, dorso del naso e meno comunemente i genitali e le estremità distali. Raramente si osserva ipercheratosi dei cuscinetti plantari e ulcere del cavo orale (Scott e Griffin, 2001). La reticolosi pagetoide, caratterizzata da depigmentazione del naso, coinvolgimento delle mucose, giunzioni mucocutanee e cuscinetti plantari, mima molto bene il lupus discoide; inoltre il miglioramento dei sintomi alla terapia con glucocorticoidi è generalmente presente in entrambi i casi, il ché può confondere ulteriormente la diagnosi (Scott e Griffin, 2001). L’istologia e l’immunoistochimica rappresentano un buon metodo per differenziarli. Sindrome uveodermatologica canina È una malattia autoimmune rara del cane in corso della quale si osserva depigmentazione simmetrica di tartufo, labbra e palpebre, e occasionalmente palato duro, scroto, vulva, ano e cuscinetti plantari. È accompagnata da un’uveite acuta. Le lesioni possono diventare erosive, ulcerose e crostose (Medleau-Keith, 2003). Vediamo quindi che l’aspetto clinico delle lesioni è facilmente confondibile con la variante di reticolosi pagetoide. Lo stesso dicesi per il quadro istologico, che nella sindrome uveodermatologiva canina, evidenzia una dermatite d’interfaccia, caratterizzata da un’infiltrazione linfocitaria a banda del derma superficiale analoga a quella osservabile nella reticolosi pagetoide e nello stadio a placche della micosi fungoide classica (Scott e Griffin, 2001). f) Forma mucocutanea Il coinvolgimento delle mucose rende malattie autoimmuni come il pemfigo volgare, il pemfigoide bolloso, il lupus eritematoso sistemico, insieme alle reazioni da farmaco e malattie immunomediate come l’eritema multiforme/necrolisi tossica, le diagnosi differenziali più probabili. Le ulcere orali 75 sono da differenziare dalla stomatite cronica non neoplastica e dalle ulcere uremiche. Pemfigo volgare e pemfigoide bolloso Il pemfigo volgare è una forma molto rara del complesso pemfigo. Le lesioni sono di tipo ulcerativo, erosivo e più raramente vescicolo-bolloso. Le aree colpite sono le mucose (cavo orale, ano, vulva, prepuzio e congiuntiva), le giunzioni mucocutanee (labbra, narici, palpebre) e i cuscinetti plantari. Il quadro cutaneo e la localizzazione delle lesioni in corso di pemfigoide bolloso sono identici a quelli del pemfigo volgare (Medleau-Keith, 2003). Le lesioni vescicolari e ulcerative del cavo orale e delle giunzioni mucocutanee in caso di linfoma epiteliotropo, insieme al coinvolgimento dei cuscinetti plantari possono essere confuse con il quadro analogo presente nel pemfigo volgare e nel pemfigoide bolloso, deviando così la diagnosi (Johnson e Patterson, 1981). Lupus eritematoso sistemico Nel LE le lesioni cutanee si osservano prevalentemente a livello di muso, orecchie ed estremità distali, e possono essere diffuse oppure focali. Spesso il quadro cutaneo è accompagnato da linfoadenomegalia. Le manifestazioni cutanee del Lupus eritematoso sistemico assomigliano molto a quelle di un linfoma epiteliotropo. In effetti, sono in entrambi presenti l’eritroderma esfoliativo, la dermatite papulare, la depigmentazione del naso, le chiazze e le placche cutanee eritematose, ed infine l’eritema, le ulcere e le infiltrazioni del cavo orale e delle giunzioni mucocutanee (Scott e Griffin, 2001). La diagnosi differenziale tra linfoma epiteliotropo e LES si basa sull’esame istopatologico e immunoistochimico delle biopsie cutanee. Va tenuto presente, tuttavia, che l’aspetto istologico nel LES può essere difficilmente distinguibile dallo stadio delle placche, perché in entrambi si osserva una dermatite d’interfaccia, sotto la forma di bande lichenoidi di linfociti parallela alla giunzione dermo-epidermica. Anche l’immunoistochimica è di poco aiuto in quanto non è stato possibile dimostrare, attraverso la tecnica di “immunolabelling”, una differenza significativa nel tasso dei linfociti T proliferanti nella cute, tra gli stadi iniziali (a macule e a placche) della micosi fungoide e il L.E.S (Murphy e Olivry T., 2000). 76 Eritema multiforme e necrolisi tossica dell’epidermide L’eritema multiforme è una patologia ad eziopatogenesi sconosciuta. Le lesioni, multifocali o diffuse, hanno insorgenza acuta e colpiscono cute, mucosa orale e giunzioni mucocutanee. Sono caratterizzate da macule eritematose, papule leggermente rilevate, che crescono in periferia mentre guariscono al centro assumendo un aspetto anulare serpiginoso. La necrolisi tossica, considerata da molti come una forma più grave dell’eritema multiforme, si presenta con vescicole, bolle, ulcere e necrosi epidermica (Scott e Griffin, 2001). È evidente l’analogia del quadro clinico tra questa malattia immunomediata e il linfoma epiteliotropo cutaneo. Anche all’istologia si evidenzia un’infiltrazione linfocitaria a banda del derma superficiale, analoga a quella osservata nel plaque-stage del linfoma epiteliotropo cutaneo. Infine, dai risultati di uno studio recente emerge che le tecniche immunoisochimiche non permettono di rilevare nessuna differenza, tra gli stadi iniziali di micosi fungoide e l’eritema multiforme, nel tasso di linfociti T proliferanti (Murphy e Olivry T., 2000). g) Quadro misto Un quadro misto comprendendo eritroderma esfoliativo eventualmente con dermatite papulare, placche eritematose, ulcere orali e mucocutanee, e depigmentazione del naso, si rende analogo a L.E.S, gruppo pemfigo, sindrome uveodermatologica, eritema multiforme, reazione cutanea da farmaco. h) Forma nodulare La forma nodulare deve comprendere nella diagnosi differenziale una lunga lista di malattie nodulari neoplastiche e infiammatorie. Linfoma cutaneo non epiteliotropo È una rara neoplasia maligna che origina dai linfociti T, B, da linfociti natural killer NK e anche da altre null-cells (non-T e non-B). Ha incidenza maggiore nei soggetti anziani con predisposizione nel Boxer, San bernardo, Basset hound, Irish setter, Cocker spaniel, Pastore tedesco, Golden retriever, Scottish terrier. 77 Si presenta di solito con la formazione di noduli singoli o multipli duri, con sede nel derma e nel sottocute. I noduli, talvolta alopecici e ulcerati, si localizzano soprattutto sulla testa, il tronco e le estremità. Possono essere accompagnati da eritroderma generalizzato, prurito, placche arciformi e serpiginose e più raramente ulcere della mucosa orale. Sono frequenti i segni d’interessamento sistemico dovuti alle metastasi interne. All’esame citologico si osservano numerosi linfociti neoplastici di aspetto linfocitico, linfoblastico, o istiocitico (Scott e Griffin, 2001, Medleau-Keith, 2003). Per l’aspetto clinico e citologico un linfoma cutaneo epiteliotropo nello stadio nodulare è facilmente confondibile con questo tumore. Si deve perciò ricorrere all’esame istopatologico per discernere le due entità. Nei linfomi cutanei non epiteliotropi i linfociti neoplastici sono confinati al derma e all’ipoderma, costantemente coinvolto. È invece assente l’epiteliotropismo, con un’epidermide separata dalla massa neoplastica tramite una sottile zona di demarcazione detta “grenz zone”. Gli annessi cutanei possono essere scompaginati ma l’epitelio follicolare è intatto (Campbell, 2004). Si evidenzia quindi un’invasione da nodulare a diffusa del derma e del sottocute da parte di linfociti neoplastici disposti in strati omogenei, senza nessun coinvolgimento dell’epidermide né dei follicoli piliferi. Nei linfomi cutanei T l’infiltrato neoplastico è polimorfo: i linfociti neoplastici sono accompagnati da cellule reattive quali istiociti, eosinofili, neutrofili e plasmacellule. I linfociti neoplastici hanno all’esame istologico il medesimo aspetto di quelli in corso di linfoma epiteliotropo. Nei linfomi cutanei B l’infiltrato cellulare ha invece la caratteristica di essere monomorfo (Massi, 1995). La tipizzazione dei linfociti, in linfociti T o B, è in ogni caso fatta tramite indagine immunoistochimica che svela i rispettivi markers (Medleau-Keith, 2003, Massi, 1995). Plasmocitoma Il tumore ha l’aspetto di noduli cutanei singoli e ben delimitati, di consistenza dura o soffice, spesso eritematosi ed ulcerati. Le localizzazioni più frequenti sono le labbra, il canale auricolare esterno e le dita (Medleau-Keith, 2003). 78 Nel linfoma epiteliotropo si può ritrovare un quadro simile, in caso di stadio nodulare con tumori localizzati a livello delle giunzioni mucocutanee. La diagnosi differenziale si effettua grazie all’esame citologico ed istologico delle lesioni. Istiocitoma In genere il tumore è un nodulo singolo e rialzato, duro e ben delimitato, localizzato su testa, padiglioni auricolari e arti. Il nodulo ha una crescita rapida, con diametro fino a 3 cm. La differenza nell’età d’insorgenza e nel quadro istologico tra istiocitoma e linfoma epiteliotropo è sufficiente per discriminare queste due neoplasie (Medleau-Keith, 2003). Istiocitosi cutanea Il quadro clinico è caratterizzato dalla presenza di placche e noduli multipli eritematosi in sede dermica con dimensioni fino a 5 cm di diametro. Le neoformazioni non sono né pruriginose né dolenti. Spesso i noduli regrediscono totalmente per ricomparire in seguito in sede diversa. I siti prediletti sono testa, collo, estremità, perineo e scroto, e a volte anche la mucosa nasale. Si distingue da una micosi fungoide in stadio delle placche e dei noduli grazie all’istopatologia (Medleau-Keith, 2003). Istiocitosi sistemica È una rara patologia proliferativa degli istiociti che riguarda la cute e gli organi interni, caratterizzata dalla presenza di papule, placche e noduli multifocali, indolenti e non pruriginosi. Le lesioni coinvolgono le palpebre, il muso, il dorso del naso, lo scroto e le estremità. Esiste spesso un interessamento sistemico, con linfoadenomegalia generalizzata e lesioni a livello di milza, fegato, polmoni, midollo osseo e cavità nasale (Medleau-Keith, 2003). L’istiocitosi sistemica si distingue dal linfoma epiteliotropo in stadio disseminato con noduli cutanei, nonostante la somiglianza delle lesioni, della loro localizzazione ed il coinvolgimento sistemico, grazie al quadro istologico. 79 Forme infettive/infiammatorie Le malattie nodulari da considerare nella diagnosi differenziale della micosi fungoide classica in stadio nodulare sono: -malattie batteriche (ascesso sottocutaneo, botriomicosi, attinomicosi, nocardiosi, infezioni da micobatteri opportunisti, tubercolosi). -micosi profonde (granuloma da dermatofiti, micetoma eumicetico, feoifomicosi, proteotecosi, oomicosi, mucormicosi, sporotricosi) e sistemiche (blastomicosi, coccidiomicosi, criptococcosi, istoplasmosi). -malattie parassitarie (da protozoi: leishmaniosi; da artropodi: infestazione da ixodidi; da insetti: cuterebra, pediculosi). -altre (granuloma eosinofilico, granuloma e piogranuloma idiopatici sterili). (Medleau-Keith, 2003). 80 2.6 Terapia La terapia della micosi fungoide nel cane è notoriamente poco benefica, e talvolta del tutto inefficace (Scott e Griffin, 2001). Nessun protocollo terapeutico ha finora dimostrato una costante capacità di aumentare la speranza di vita, o per lo meno di frenare la progressione della malattia. Lo scopo della terapia appare limitato alla risoluzione, almeno parziale, dei sintomi clinici, al fine di migliorare la qualità di vita dell’animale e possibilmente aumentarne il tempo di sopravvivenza (Lemarié e Eddlestone, 1997; Campbell, 2004). Alcuni agenti terapeutici (glucocorticoidi, chemioterapia combinata, retinoidi, agenti citotossici) sono stati riportati come in grado di esercitare questi effetti (Lemarié e Eddlestone, 1997). La risposta alla terapia è, in ogni caso, imprevedibile e ampiamente variabile secondo i soggetti e i sintomi che esibiscono. Gli schemi terapeutici adottati nel cane sono tra i più vari. La scelta terapeutica varia da un caso all’altro, conformemente a criteri che comprendono sia la sintomatologia osservata sia le caratteristiche dell’agente farmaceutico stesso. Per quanto concerna i sintomi, la scelta della terapia viene fatta considerando lo stadio clinico, il tipo, l’estensione e la progressione delle lesioni. I parametri che riguardano gli agenti terapeutici sono l’efficacia, gli effetti collaterali, la disponibilità e il costo. Alcuni farmaci dimostrano maggiore efficacia rispetto ad altri, ma va tenuto conto dei loro plausibili effetti collaterali, che talvolta sono imponenti, e possono peggiorare la qualità di vita del soggetto. Un altro limite alla terapia nel cane è anche l’alto costo di taluni agenti farmaceutici, che molti proprietari non sempre sono disposti ad affrontare. a) Terapia diretta La terapia cutanea locale è indicata per le lesioni precoci, localizzate o superficiali. 81 a.1) Farmaci topici Corticosteroidi topici La terapia con cortisonici topici reca verosimilmente una remissione sintomatica, almeno parziale, in caso di lesioni superficiali nei primi stadi, come chiazze e placche eritematose. Il beneficio ricevuto dai cani malati è un temporaneo sollievo dalla sintomatologia, come il prurito e l’infiammazione, intanto che sia emessa una diagnosi definitiva. Un efficace palliativo, per alcuni pazienti, è l’idrocortisone 1% contenuto in shampoo, spray e lozioni, o anche il prednisolone 1 % per applicazione locale (Donaldson e Day, 2000). Per altri casi sono necessari cortisonici long-acting e con maggiore potenza come il triamcinolone 0,015 % in formulazione spray (De Lorimier, 2006). Mecloretamina È un agente alchilante appartenente alla famiglia delle mostarde azotate. Si sciolgono 10 mg di mecloretamina in 50 ml di acqua corrente, e il composto viene applicato localmente sulle lesioni a giorni alterni sino a quando se ne ottiene la remissione clinica. Si passa quindi ad un applicazione bisettimanale e poi bimensile. I risultati ottenuti sono solitamente buoni nei primi stadi di malattia: si osserva remissione dei sintomi nella maggior parte dei casi. È tuttavia un agente irritante responsabile di gravi dermatiti da contatto nell’uomo, oltre ad essere potenzialmente carcinogeno in caso di prolungata esposizione (Scott e Griffin, 2001, De Lorimier, 2006). I rischi incorsi dal proprietario, ma anche la rarità di una diagnosi negli stadi precoci, ne limitano molto l’uso. Carmustina (BCNU) La carmustina è un agente alchilante della famiglia delle nitrosuree, raramente usata nel cane perché il mantello dell’animale ne ostacola l’applicazione cutanea (Campbell, 2004). Il principale svantaggio è tuttavia l’effetto mielosopressivo, dovuto al buon assorbimento sistemico di questo farmaco (De Lorimier, 2006). 82 Retinoidi topici Un retinoide naturale, il tretinoin, è stato invece utilizzato in formulazione crema all’1 % per trattare alcuni cani in stadio precoce di micosi fungoide, ottenendo buoni risultati (De Lorimier, 2006). L’uso del Bexarotene, contrariamente all’uomo, non è riportato in veterinaria (De Lorimier, 2006) Imiquimod Nel cane non è stato riportato l’uso di questo immunomodulatore nella micosi fungoide, contrariamente all’uomo. L’imiquimod è attualmente disponibile in Italia. a.2) Radioterapia Terapia con fasci di elettroni (total skin electron beam terapy TSEBT) Nel cane, la radioterapia in caso di lesioni isolate è efficace (per lo più per le lesioni orali), applicabile e ben tollerata. È riportato un caso in cui la neoplasia è stata controllata per oltre 20 mesi (De Lorimier, 2006). I limiti principali all’uso in veterinaria sono tre: l’elevato costo, la necessità di apparecchiature speciali, e il planning minuzioso delle frequenti sedute di terapia (De Lorimier, 2006, Bouchard, 2000). a.3) Fototerapia Radiazioni ultraviolette UVA; UVA con Psoralen (PUVA) Non è ancora stato riportato il trattamente con PUVA in letteratura veterinaria (De Lorimier, 2006). a.4) Terapia chirurgica L’asportazione chirurgica è uno dei trattamenti di scelta, nel caso di noduli cutanei solitari, non accompagnati da altre lesioni. La chirurgia è spesso seguita dalla chemioterapia sistemica, considerando il possibile interessamento sistemico concomitante con i noduli. Con la terapia chirurgica si hanno 83 remissioni a lungo termine, tuttavia le ricorrenze sono frequenti (De Lorimier, 2006, Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006). b) Chemioterapia sistemica La diagnosi di micosi fungoide nel cane è emessa spesso tardivamente, in stadi avanzati nei quali oltre alla presenza di placche e noduli si ha anche una disseminazione extracutanea della neoplasia. Detto questo, la chemioterapia sistemica risulta di largo uso nei casi di micosi fungoide. È perciò comunemente descritta in letteratura veterinaria (Campbell, 2004, De Lorimier, 2006). Nonostante ciò, si ritiene sia poco efficace (Bouchard, 2000). b.1) Chemioterapia con agente singolo Corticosteroidi I cortisonici sistemici, come il prednisone per via orale, sono frequentemente usati nella terapia della micosi fungoide canina (Johnson e Patterson, 1981, Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006, Bouchard, 2000). Si legano ai recettori nucleari, provocando apoptosi dei linfociti neoplastici. I corticosteroidi hanno la capacità di palliare i sintomi, recando sollievo all’animale. La dose di prednisone usata solitamente va da 2 a 5 mg/kg al giorno, iniziando con dosi alte e poi scalando progressivamente quando si osservano miglioramenti (De Lorimier, 2006). La monoterapia con corticosteroidi porta tuttavia raramente ad una remissione durevole dei sintomi. Sono spesso necessarie dosi elevate e terapie prolungate per ottenere dei risultati soddisfacenti ed evitare la ricomparsa di lesioni (Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006, Bouchard, 2000). Il prednisone è più spesso usato in chemioterapia combinata per trattare gli stadi avanzati di micosi fungoide. Lomustina (CCNU) La lomustina è un agente alchilante della famiglia delle nitrosuree. Un interesse crescente si sta manifestando negli ultimi decenni verso l’uso di questo farmaco 84 in vari tumori del cane, per diversi motivi: il costo relativamente basso, la tossicità prevedibile, l’efficacia, e la buona biodisponibilità orale. Dopo i risultati incoraggianti di uno studio pilota che dimostrava l’efficacia della lomustina nel produrre una remissione sintomatica completa, con durata compresa tra 2 e 15 mesi, in tutti i cani con micosi fungoide trattati, negli ultimi anni la lomustina è stata comunemente impiegata nella terapia della micosi fungoide canina (De Lorimier, 2006). In questo studio pilota, le remissioni più durevoli si erano ottenuti in cani nei quali si era eseguita la rimozione chirurgica dei noduli cutanei seguita da somministrazione di lomustina. Due diversi studi retrospettivi hanno riportato, su un totale collettivo di 82 cani trattati, risposte alla terapia nel 80 % dei casi, remissione completa dei sintomi nel 26 % dei casi e una durata mediana della remissione di 95 giorni (Williams et al, 2006, Risbon et al., 2004). Gli effetti collaterali, osservati in molti cani trattati, erano: mielosoppressione, soprattutto sotto forma di trombocitopenia e neutropenia; epatotossicità, con aumento dei livelli plasmatici dell’ALT e casi di morte per insufficienza epatica (Kristal et al., 2004); sintomi gastroenterici come anoressia, vomito, diarrea, costipazione (Williams et al, 2006). L-asparaginasi (L-ASP) È un enzima che degrada i pool circolanti di L-asparagina. Essendo carenti di Lasparagina sintetasi, l’enzima necessario per sintetizzare L-asparagina, i linfociti neoplastici risultano sensibili alla deplezione di quest’aminoacido, e vanno facilmente incontro ad apoptosi (De Lorimier, 2006). La L-ASP ha un effetto antinfiammatorio sulle lesioni eritematose ed esfoliative, ma non su placche e noduli cutanei. Migliora la qualità della vita senza aumentarne la durata (Scott e Griffin, 2001, Bouchard, 2000). L’L-asparaginasi al dosaggio di 10.000 UI/m2 IM, o ogni 7 giorni al dosaggio di 30 UI/kg IM 1 o 2 volte alla settimana può dare miglioramenti temporanei del quadro clinico. La Peg L-ASP è una formulazione incapsulata in glicole polietilene, che presenta farmacocinetica migliore e minore tossicità. È stato riportato un suo utilizzo per trattare 7 cani, che mostravano remissione dei sintomi clinici e tempo medio di sopravvivenza di 9 mesi; il miglioramento era tuttavia parziale e transitorio (De Lorimier, 2006). 85 La L-asparaginasi è stata anche associata alla chemioterapia sistemica combinata con ciclofosfamide, vincristina e prednisone (COP), in casi avanzati di micosi fungoide nel cane (Campbell, 2004). Non è attualmente disponibile in Italia, ma lo è in Francia, Germania e Svizzera. Dacarbazina È stata riferita la remissione completa e duratura della sintomatologia in un cane con micosi fungoide e linfoadenopatia sottomandibolare, dopo un trattamento con dacarbazina. La dacarbazina era somministrata per via endovenosa lenta alla dose di 1000 mg/m², in 3 cicli ad intervalli di 3 settimane. Ad 1 anno dal trattamento il soggetto appariva sano (Lemarié e Eddlestone, 1997). Doxorubicina In uno studio condotto su 9 cani, soltanto 4 rispondevano alla terapia con doxorubicina, ma di questi la maggior parte presentava remissione completa dai sintomi. Tuttavia, il miglioramento durava meno di 6 mesi, dopo di ché le lesioni riapparivano. Un effetto collaterale osservato nel 25 % dei cani trattati era una reazione cutanea, la eritrodiestesia palmo-plantare o “hand-foot sindrome”. L’associazione doxorubicina-prednisone orale, somministrata ad un cane con sindrome di Sézary, produceva miglioramento dei sintomi e diminuzione dei linfociti circolanti per 2 settimane dopo di ché insorgevano i segni di malattia sistemica e riappariva la leucocitosi (Thrall e Macy, 1984). Agenti citotossici: metotrexate, vincristina, vinblastina, clorambucile, ciclofosfamide Nel cane, questi agenti sono stati impiegati singolarmente o in combinazione con corticosteroidi sistemici, senza dimostrare particolare efficacia (De Lorimier, 2006). 86 b.2) Chemioterapia combinata Combinazioni multiple del prednisone con agenti citotossici sono spesso impiegate negli stadi avanzati di micosi fungoide canina, ma non producono un aumento della speranza di vita (Campbell, 2004). Inducono soltanto una remissione parziale o totale dei sintomi, che dura pochi mesi (Bouchard, 2000). I farmaci citotossici hanno inoltre lo svantaggio di provocare una grave mielosoppressione. Ciclofosfamide, vincristina e prednisone (COP): Il protocollo COP è spesso adoperato, ma l’efficacia che dimostra è limitata. Si osserva remissione dei sintomi nei cani trattati, ma le ricadute sono frequenti (Doe e Herschel, 1988) e i soggetti sopravvivono da 2 a 6 mesi in media. Ciclofosfamide, vincristina, prednisone e doxorubicina (CHOP): Questa combinazione, insieme alla precedente, è tra quelle maggiormente impiegate. Ne è stata riferita l’efficacia in cani malati in cui la neoplasia era refrattaria ad altri schemi terapeutici, come la lomustina e il protocollo COAP (vedi sotto). Ciclofosfamide, vincristina, prednisone e citosina arabinoside (COAP): Uno studio pubblicato descrive l’esito vantaggioso della terapia con protocollo combinato COAP in 6 cani con micosi fungoide: di questi, 5 cani presentavano una remissione parziale o totale della sintomatologia per più di 12 mesi in media, e sopravvivenza per una durata mediana superiore a 399 giorni (De Lorimier, 2006). Prednisone e lisato di placenta È descritto il caso insolito di un cane con micosi fungoide nello stadio delle placche, in cui la terapia con prednisone per os fu associata con iniezione intradermica di lisato di placenta, un farmaco antitumorale con azione su diverse neoplasie. Questa associazione sembrava rallentare la progressione 87 della malattia nel cane, con regressione e scomparsa dei sintomi per 2 anni, nonostante la ricorrenza occasionale di qualche lesione (Bender, 1984). c) Altri agenti terapeutici Retinoidi sistemici Non esistono casi di micosi fungoide trattata con bexarotene riportati nel cane (De Lorimier, 2006). È invece descritto, in letteratura veterinaria, l’uso dei retinoidi sintetici etretinate ed isotretinoin per via sistemica, con risposte positive nei cani trattati. La dose di isotretinoin generalmente usata per il cane è 3 mg/kg/dìe per via orale. Più del 40 % dei cani in uno studio si rimettevano dalla sintomatologia, con tempo di sopravvivenza dai 5 ai 17 mesi (White e Rosychuk, 1993). In un caso di micosi fungoide che si manifestava sotto la sola forma di blefarocongiuntivite in un cane, il trattamento con isotretinoin per via orale produceva remissione sintomatica per 6 mesi, con lesione che rimaneva stazionaria e assenza di ulteriori sintomi durante questo periodo (Czasch et al. 2000). In un caso di reticulosi pagetoide è stata ottenuta una remissione completa dei sintomi per un periodo di 8 mesi trattando un cane con isotretinoin 2 mg/kg/die in associazione con prednisone 2 mg/kg/die (Poisson e Olivry, 1996). L’isotretinoin può in certi casi essere più utile rispetto ad altri farmaci in caso di lesioni mucosali refrattarie alla terapia topica (Risbon et al., 2004). Gli svantaggi principali dei retinoidi sono il costo elevato, e la lentezza con la quale si osserva la remissione dei sintomi. Sono stati inoltre riportati effetti collaterali come letargia, anoressia, vomito, cheratocongiuntivite secca, polidipsia, prurito, iperattività, e teratogenicità (Power e Ihrke, 1995). L’incidenza con la quale questi effetti occorrono nei cani trattati, rimane tuttavia bassa (Power e Ihrke, 1995). L’isotretinoin è attualmente disponibile in Italia, mentre l’etretinate non è più in commercio. Denileukin diftitox È una proteina di fusione derivata dalla combinazione tra sequenze codificanti per l’IL-2 e per la tossina difterica. I recettori per l’IL-2 sono stati evidenziati sui 88 linfociti T neoplastici nella micosi fungoide canina, per cui un uso mirato di questo farmaco avrebbe senso. L’impiego nel cane è però limitato e necessita di ulteriori studi, per la tossicità sistemica grave e mortale riscontrata in 2 cani trattati con infusioni di denileukin diftitox (De Lorimier, 2006). Acidi grassi omega 3 e 6 L’olio di cartamo (contenente il 76% di acido linoleico), somministrato per via orale in dose di 3 ml/kg bisettimanale, è stato utilizzato con successo nella cura della micosi fungoide ottenendo la remissione dei sintomi in 6 di 8 cani trattati. 2 soggetti presentavano un miglioramento eclatante, e un altro dimostrava di essere guarito stabilmente 2 anni dopo la fine della terapia. È stata tuttavia osservata una ricaduta dopo 2 anni di remissione costante in un cane. Gli effetti collaterali riscontrati erano la diminuzione del livello plasmatici degli enzimi epatici GOT e GPT, e leucocitosi. È suggerito un possibile ruolo dell’acido linoleico combinato con la chemioterapia, essendo quest’ultima spesso limitata dalla leucopenia (De Lorimier, 2006). Ciclosporina La ciclosporina è inefficace nel trattamento della micosi fungoide (De Lorimier, 2006). Interferone Gli interferoni sono molecole con azione antiproliferativa, citotossica e immunomodulatoria. Sporadici casi indicano qualche efficacia nel trattamento della micosi fungoide nel cane, ma necessitano ulteriori accertamenti. (De Lorimier, 2006). L’interferone alfa è stato utilizzato con successo alla dose di 1- 1.5 milioni di unità per mq per via sottocutanea tre volte la settimana. d) Terapia di supporto e sintomatica Non va trascurata la terapia sintomatica, fondamentale per tentare di assicurare il maggior benessere all’animale oltre che proteggerlo dalle infezioni. Essa include i bagni con shampoo sebolitici, l’applicazione di emollienti cutanei, la somministrazione di antibiotici per contrastare le infezioni batteriche secondarie 89 che complicano le lesioni cutanee, e di analgesici quando vengono identificati nell’animale dolore e fastidio che non gli consentono di mantenere una buona qualità di vita (De Lorimier, 2006). In conclusione, nel trattamento del linfoma epiteliotropo cutaneo nel cane, è fondamentale focalizzare sul mantenimento o il miglioramento della qualità di vita del soggetto, di fronte ad una malattia generalmente non curabile. Sembra ragionevole ricorrere alla terapia combinata, scegliendo farmaci diversi di cui gli eventuali effetti collaterali siano noti e non coincidano. Un esempio potrebbe essere dato dalla fototerapia o dalla rimozione chirurgica di lesioni isolate, seguita da chemioterapia sistemica, così com’è solito intervenire nell’uomo. Per lo stadio disseminato, un’opzione sarebbe la radioterapia insieme alla terapia sistemica con chemioterapici, retinoidi, supplementi di acidi grassi essenziali. 90 2.7 Prognosi La prognosi del linfoma cutaneo epiteliotropo nel cane è considerata infausta nella maggior parte dei casi: la vita media dei cani malati, una volta emessa la diagnosi, è di 5 a 10 mesi (Campbell, 2004, Bouchard, 2000), ma varia in ogni modo notevolmente da pochi giorni, a settimane, fino a più di 18 mesi (De Lorimier, 2006). L’impatto maggiore sulla qualità della vita dei soggetti malati, è determinato dai segni clinici: il prurito intenso, le ulcere cutanee, le infezioni secondarie, e le lesioni della mucosa orale che impediscono al cane di alimentarsi. I sintomi possono migliorare con la terapia per un certo periodo, ma spesso si ripresentano nel tempo, compaiono in altre sedi, o sono addirittura refrattari alla terapia, peggiorando ed estendendosi ulteriormente. Queste lesioni rappresentano perciò un continuo ostacolo al benessere del cane, inducendo molti proprietari a scegliere l’eutanasia. Ciononostante, esistono anche casi in cui i cani presentano lesioni cutanee che non recano loro fastidio, perché esenti di prurito e di infezioni secondarie. La morte spontanea, negli stadi avanzati, è attribuita alle metastasi interne e giunge per insufficienza d’organo; occasionalmente i soggetti malati muoiono per setticemia (Scott e Griffin, 2001). Tuttavia, l’eutanasia, eseguita in fasi iniziali o finali, rimane la causa principale di morte nei cani con linfoma epiteliotropo cutaneo. Resta da ricordare che l’abilità del veterinario nel controllare i sintomi cutanei con la terapia palliativa, migliorando stabilmente le condizioni del cane, può servire ad evitare l’eutanasia, aumentando la speranza di vita del soggetto e quindi la prognosi (Campbell, 2004). In realtà, la prognosi potrebbe essere parzialmente migliorata grazie alla diagnosi precoce seguita da una terapia appropriata che possa dare, per il maggior tempo possibile, remissione dalla sintomatologia, sollievo dell’animale e miglioramento della qualità di vita. Si è visto che i soggetti nei quali la diagnosi viene emessa negli stadi iniziali della malattia, ossia stadi a macule e placche, se trattati adeguatamente, riescono a sopravvivere più di 8-12 mesi, talvolta addirittura per 2 anni, con uno stato clinico accettabile. Al contrario, i cani che al momento della diagnosi si trovano in uno stadio clinico avanzato, 91 con noduli cutanei, linfoadenomegalia e malattia sistemica, hanno speranza di vita limitata a 3-6 mesi soltanto, anche se inizialmente possono rispondere positivamente alla terapia (De Lorimier, 2006). Vediamo così che la vera prognosi rimane alquanto difficile da determinare, perché condizionata da una serie di fattori che variano da un caso all’altro (Campbell, 2004). In primo luogo, come illustrato prima, quanto più la diagnosi è precoce, tanto migliore è la prognosi. Rivelare il linfoma epiteliotropo cutaneo nei suoi primi stadi permette di intervenire tempestivamente, trattando le lesioni nel modo più opportuno per cercare di rallentare la progressione dei sintomi e la disseminazione della neoplasia, oltre a migliorare lo stato clinico del paziente. Sfortunatamente, i sintomi cutanei nei primi stadi, come ad esempio le chiazze eritematose, passano spesso inosservati sotto il manto del cane, rallentando il momento della diagnosi. Inoltre, come sappiamo già, i diversi sintomi clinici riscontrati in corso di linfoma epiteliotropo cutaneo, sono aspecifici e mimano quelli di molte patologie dermatologiche più frequenti e comuni nel cane, perciò lo spettro delle diagnosi differenziali esclude facilmente questa neoplasia. Di fronte ad un cane anziano con tali lesioni cutanee, quando l’esito della terapia per patologie più comuni è negativo, non considerare il linfoma epiteliotropo cutaneo nella diagnosi differenziale può ritardare la diagnosi e di conseguenza anche il trattamento appropriato (Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006). La prognosi è pertanto, in questi casi, riservata o infausta. Il tipo di lesione osservato può anch’esso avere un ruolo nella prognosi. I noduli solitari possono essere rimossi chirurgicamente, e le lesioni localizzate sono facilmente trattabili con la radioterapia; in casi simili, si può rallentare la progressione della malattia ed ottenere una remissione più duratura dei sintomi, con una prognosi discreta (De Lorimier, 2006). Lesioni generalizzate o multifocali sono invece più difficili da controllare. La prognosi sembra variare anche con le diverse forme e varianti del linfoma epiteliotropo. La Sézary sindrome nel cane ha una prognosi infausta. La terapia di questa forma non produce una risposta ematologica valida (Thrall e Macy, 1984), e invariabilmente si osserva insufficienza d’organo con peggioramento delle condizioni cliniche dell’animale. 92 Un altro fattore che può condizionare l’esito della malattia è il decorso dei sintomi. In molti casi essi hanno una progressione veloce, e la malattia passa rapidamente dallo stadio delle chiazze a lesioni avanzate multifocali, fino a raggiungere in pochi mesi la disseminazione, equivalente ad una prognosi infausta. Al contrario, i pazienti negli stadi precoci, con chiazze eritematose o eritroderma, possono rimanere stazionari per molto tempo (Dong Ha Bhang e Ul Soo Choi, 2006), e sono quindi ben controllabili con la terapia. In questi casi la prognosi può essere considerata discreta. È quindi importante, al fine di determinare la prognosi, anche lo stadio delle lesioni, al momento in cui la diagnosi è posta. La prognosi dipende anche largamente dalla terapia: entrano in gioco la scelta del farmaco e la risposta al trattamento. Abbiamo visto, nel capitolo precedente, che non esistono schemi terapeutici standard che abbiano dimostrato efficacia costante nella terapia del linfoma epiteliotropo cutaneo nel cane. Questa neoplasia risponde inoltre poco alla chemioterapia sistemica. Alcune possibilità terapeutiche mostrano efficacia nel trattare gli stadi iniziali e le lesioni isolate, rallentando la progressione della malattia. Tuttavia, i detti farmaci non sono esenti da effetti collaterali e da tossicità, quali, addirittura, peggiorano la prognosi nonostante si abbia una guarigione dei sintomi della malattia. Le fasi finali possono migliorare per un breve periodo, ma in quei casi l’esito rimane letale. La diagnosi precoce è quindi di notevole importanza al fine della scelta terapeutica e del risultato di questa (Pimpinelli, 2005). La chiave per un eventuale miglioramento della prognosi del linfoma epiteliotropo cutaneo nel cane, risiede pertanto in tre punti cardini: la diagnosi precoce, tramite l’esame istologico delle biopsie di qualunque lesione sospetta che non risponda alla terapia per condizioni più comuni; il mantenimento o il miglioramento della qualità di vita del soggetto attraverso una terapia di supporto e sintomatica adeguata (De Lorimier, 2006); la scelta di una terapia risolutiva che abbia efficacia comprovata e tossicità accettabile. 93 2.8 Accenno al linfoma cutaneo epiteliotropo nel gatto Segnalamento Il linfoma cutaneo epiteliotropo è una condizione meno comune nel gatto rispetto al cane. Sono coinvolti soggetti anziani, di età compresa tra 12 e 17 anni (Baker e Scott, 1989, Scick et al., 1993) e non esistono predisposizioni di sesso né di razza. Eziopatogenesi In uno studio effettuato in gatti affetti da micosi fungoide, l’immunofluorescenza e la tecnica ELISA eseguite sul sangue dei soggetti malati dimostravano che tutti erano negativi per la FeLV (Calciolo et al., 1984, Tobey et al., 1994). Tuttavia, il DNA tumorale di un gatto con micosi fungoide, estratto e amplificato per il provirus di FeLV tramite PCR, era positivo. Questo suggerisce un possibile coinvolgimento di questo virus nell’eziologia, anche se il soggetto risultava negativo ai test sierologici (Tobey et al., 1994). Immunofenotipo I linfociti neoplastici in corso di linfoma cutaneo epiteliotropo felino possiedono l’immunofenotipo CD3+. L’origine T-cellulare dei linfociti in caso di linfoma epiteliotropo nel gatto è stata identificata tramite la tecnica del “rosetting” con eritrociti di cavia (Calciolo et al., 1984). Sono riportati in letteratura due casi felini che esprimevano un fenotipo CD4- /CD8- (Gross et al., 2005). Sintomi clinici La classificazione clinica delle lesioni ritrovate nel linfoma cutaneo epiteliotropo felino rispecchia quella descritta per il cane (stadi clinici secondo Bazin, 1870, e categorie cliniche secondo Scott, 2001). Nel gatto sono tuttavia più comuni gli stadi delle macule pre-micotiche e delle placche, mentre lo stadio nodulare si presenta più raramente. Le sedi maggiormente affette da lesioni sono la faccia, le giunzioni mucocutanee, i gomiti, ed il tronco (Scott et al., 2001). Il 94 coinvolgimento delle giunzioni mucocutanee e della cavità orale sono tuttavia più rare rispetto a quanto visto nel cane (Medleau-Keith, 2003). Analogamente alla specie canina, le varianti reticolosi pagetoide e sindrome di Sézary sono state riportate anche nel gatto. Reperti istologici Il quadro istologico osservato per il gatto è analogo a quello già descritto nel cane.

 

Comportamento del Bulldog:

Le caratteristiche del Comportamento del Bulldog sono piuttosto complesse, dipendendo anche dalle Linee di Sangue e dalle scelte dei singoli Allevatori, in questo senso generalizzando troppo si rischia di non aderire alla realtà. Conviene effettuare valutazioni individuali.

Premetto che vi non vi è¨ nessuna traccia storica di alcuna Razza Canina che si sia estinta a causa del suo Comportamento. Alcuni testi affermano che nel 1860 iniziarono le selezioni per addolcire il carattere ( incroci col Carlino, Dogue de Bordeaux e Mastiff ) del Bulldog Inglese e che queste selezioni ne causarono la estinzione per avere, però, oggi un Bulldog veramente buono e mansueto. Questa ipotesi piacerebbe molto a Edmondo de Amicis e a Gianni Rodari, ma si dimostra molto superficiale e poco supportata dai fatti:

1) Il Bulldog era considerato un cane coraggioso almeno fino a quando io ero bambino e questo posso testimoniarlo, i Bulldog erano rarissimi e incutevano molto timore.

2 ) Ritengo che gli allevatori inglesi siano sempre stati , chi ne era in possesso, orgogliosi del loro Bulldog.

3) Recenti studi hanno dimostrato che sono proprio i cani di piccola taglia quelli potenzialmente più aggressivi ( Carlino).

4)Allo stesso tempo il Dogue de Bordeaux e il Mastiff, hanno una Storia secolare nei Combattimenti e hanno spiccate propensioni alla Guardia, di certo non sono i cani indicati per ottenere un Cane da Compagnia.

5) I cani sono tutti cani e obbediscono agli stessi istinti all' interno di un comportamento influenzato dall' indole, ma non secondariamente da fattori ambientali come le dinamiche che si determinano all' interno della Cucciolata, lo Stile di vita del cane, il Comportamento del padrone,l'esempio degli altri cani, come la madre, etc .

6) Un cane a cui e stato assegnato il compito di proteggere il branco dalle aggressioni esterne non può non andare incontro al pericolo per aggredire il potenziale aggressore ( ad esempio un altro maschio ).

7) Nessuno volle ottenere un Cane da Compagnia con una struttura fisica come il Bulldog, sarebbe stato un controsenso, vietati i combattimenti il Bulldog venne evidentemente utilizzato per la Guardia.

8 ) Nell' Ottocento l' Inghilterra era un paese prevalentemente rurale e non esisteva ancora la figura del Milanese col Porsche Cayenne e il Bulldoghino, i cani venivano utilizzati per scopi precisi secondo la taglia e le attitudini, infatti in Inghilterra il Bulldog è classificato come un Utility Dog.

9) Il Bulldog aveva fama di essere il Cane migliore del Mondo, veniva venduto a caro prezzo e fu per questo sottoposto a notevoli esportazioni proprio nella seconda metà dell' Ottocento, di conseguenza chi lo incrociò con altre razze non disse niente a nessuno, almeno in un primo momento.

10 ) Il Bulldog divenne il simbolo dell'Inghilterra e raggiunse una grande popolarità durante un periodo bellico, la seconda guerra mondiale, come simbolo di quelle qualità che sono evidentemente necessarie per vincere una guerra, quasi cento anni dopo queste ormai leggendarie selezioni effettuate per addolcirne il carattere.

11) Il Bulldog era classificato come cane da Combattimento fino a qualche anno fa e solo adesso viene classificato come cane da Guardia e da Compagnia. 12 ) I cani da Compagnia di solito sono di piccola taglia non sono dei molossoidi che possono arrivare al peso di 40 kilogrammi, ben difficili da gestire, quindi, anche i questo caso non ci sono prove che avvalorino la tesi delle selezioni mirate per ottenere un cane da Compagnia. 13) Il Bulldog incute, tuttora, molto timore, in particolare nelle donne, le persone tendenzialmente si spostano quando passa un Bulldog, anche questa non e una caratteristica da Cane da Compagnia o da Salotto.

14 ) La mia esperienza personale indica che io lascio i miei cuccioli da soli con il Bulldog Originale, mentre non li lascio da soli con il Bulldog Classico, quindi non credo che ci siano voluti 150 anni di selezioni mirate da parte dei migliori allevatori del mondo e l' estinzione di una razza per arrivare a questo. 15 ) Gli Inglesi rispettano gli animali e nell' ottocento era realmente di moda in Inghilterra possedere gli animali più strani provenienti dalle regioni più disparate del mondo, non penso che in questo clima di apertura e rispetto, quasi sacro, verso tutto il mondo animale, insetti e rettili, acquisito direttamente dall' India, la colonia più importante e conosciuta in quel periodo, se la andassero a prendere, a livello da deciderne pubblicamente la estinzione, contro il povero Bulldog Inglese, razza autoctona, il migliore amico dell'uomo.

16) Un cane non è una tigre e per quanto aggressivo può essere controllato dal padrone che ne può limitare i danni. In ogni caso, i soggetti a qualsiasi livello troppo pericolosi per l' uomo sono stati sempre, storicamente, abbattuti. Per questo la posizione del Governo Inglese fu perentoria, sin dal 1835, asserendo che potevano essere dannosi i combattimenti, proteggendo gli animali, non le razze che ne erano protagoniste. Non risulta infatti nessuna legge, decreto o presa di posizione del Governo Inglese riguardante la presunta eccessiva aggressività o pericolosità sociale del Bulldog.

17) Concludendo, compiendo una valutazione oggettiva, dovremmo dire che il carattere del Bulldog Inglese è rimasto, in fin dei conti, nel 2006, quasi immutato e che questa mitica opera di selezione cosi drasticamente supermirata, l' Addolcimento del Bulldog Inglese, a costo di estinzioni o di incroci con altre razze è iniziata quasi duecento anni orsono e, di questo passo, potrà , tra qualche secolo essere definita Eterna, o, quanto meno, La Opera Umana più Lunga della Storia dell' Uomo, più delle Piramidi, della Grande Muraglia, della Fabbrica del Duomo di Milano o del Cantiere per la costruzione della Basilica di San Pietro, anche perchè in Inghilterra, chi l' ha posseduto, è stato sempre contento e orgoglioso del suo Bulldog Inglese e non ha mai pensato di cambiarlo.

18) In definitiva le uniche prove storiche riguardano l' eccezionale valore del Bulldog Inglese che per questo venne utilizzato per fare spettacolo ed esportato anche in America nel 18° secolo, venne utilizzato per incrociare moltissime razze moderne nel 19° secolo, venne mantenuto in vita nel Lincolnshire da Mr. Les Thorpe, il Presidente del British Bulldog Club, nel 20° secolo ed è stato riesumato dal sottoscritto nel 21° secolo, questa è la Storia dimostrabile ed ancora testimoniabile del Bulldog Inglese Originale di Razza Pura. Le accuse svalorizzanti, invece, non appoggiano su nessuna realtà concreta( nessuno le ha mai testimoniate e nessuno le può, oggi, testimoniare), se non nel fatto che venne utilizzato per i combattimenti fino al 1835, quando peraltro era già stato sostituito dal Bull-Terrier che si era dimostrato ben più determinato e feroce senza, per questo, essere destinato al macello, l' ipotesi dell' estinzione causata dalla eccessiva aggressività per essere sostituito da un cane migliore o più commerciabile, non poggia su dati concreti e, soprattutto, potrebbe essere un' ipotesi facilmente strumentalizzata, ad esempio, da parte di chi vorrebbe vendere un Facsimile, non possedendo l' Originale e le ipotesi strumentalizzabili, come la Storia insegna, raramente si sono dimostrate quelle corrette di fronte alle analisi più approfondite, quindi non diamo le colpe ai cani anche quando le colpe sono solo delle persone. Al contrario, il Bulldog Originale di Razza Pura era apparentemente scomparso proprio a causa della sua perfezione, del suo estremo valore e della sua netta e visibile superiorità morfologica rispetto al Bulldog di Londra in particolare nel momento in cui gli effetti del deleterio incrocio con il Carlino cominciarono ad essere troppo evidenti e gli allevatori, del Bulldog di Londra, furono costretti a cercare le qualità morfologiche nell' ipertipo.

19) La mia sensazione è che con l' affermazione dell' ipertipo furono di volta in volta esasperate tutte le caratteristiche del Bulldog Originale, anche l' aggressività , per poi compiere qualche passo indietro.

20) Ma allora perchè i grandissimi allevatori inglesi utilizzarono proprio il Carlino ? Presumibilmente perchè i Bulldog non venivano più realmente testati con i combattimenti che in un certo senso rispettavano le regole selettive enunciate da Darwin. Con l' introduzione del Sistema Espositivo divenne molto più facile aggirare la Legge della Natura dove chi vince è sicuramente il migliore. L' essenza divenne, di conseguenza, facilmente sostituibile dalla apparenza e quello con il Carlino doveva essere, ritengo, l'unico incrocio possibile. Infatti, il Carlino, era un cane completamente votato all' estetica ed era necessario un incrocio che non sacrificasse la bella presenza del Bulldog anche a costo di sacrificarne la essenza, era, inoltre, primario mantenere quelle doti di carattere, coraggio, sicuramente almeno nell' apparenza, per la quali il Bulldog era conosciuto in tutto il Mondo.

BULLDOG: METODO THE ORIGINAL BULLDOG CLUB:

La idea innovativa che ha, maggiormente, caratterizzato il lavoro del The Original Bulldog Club - The Bulldog International Research Center, garantendo fama mondiale, eccezionali risultati cinofili ed il raggiungimento dei prefissati obiettivi di ricerca, è stata, in seguito, utilizzata dai migliori Allevatori Inglesi. Il protocollo introdotto dal The Original Bulldog Club prevede, qualora ci trovassimo di fronte a caratteristiche eccezionali, di mantenere insieme e studiare, analiticamente, tutta la cucciolata dalla nascita alla morte.

Bulldog Striker - Bulldog Jubilant - Bulldog Tully, tre fratelli a tre anni.

BULLDOG INGLESE: TEORIA DELLA DERIVA GENETICA DELLA RAZZA BULLDOG

Questa teoria da me formulata nel 2001 rappresenta il postulato sul quale si sono basate le mie ricerche. Secondo questa ipotesi la razza Bulldog perde, inevitabilmente, qualità di generazione in generazione.

BULLDOG: IPOTESI DELLE ESPOSIZIONI CANINE, DELLA VENDITA DEI CUCCIOLI E DEI RIPRODUTTORI

Bulldog Inglese di Razza Pura VS Standard di Razza

In questo articolo cercheremo di comprendere le ragioni che hanno portato alla continua diffusione di notizie incomplete o false riguardanti il Bulldog Inglese e la conseguente relazione molto ambigua che, attualmente, contrappone la Razza Pura, i diretti discendenti di Rosa, con quello che dovrebbe essere lo Standard di Razza che, incomprensibilmente, non descrive la Razza Originale del Lincolnshire alla quale dovrebbe appartenere. L' altro giorno ho partecipato ad una giornata di studio organizzata da illustri Ricercatori, famosi Docenti Universitari. Ritengo che non sara stato facile, per degli scienziati, comprendere le ragioni per le quali un Cane debba essere costituzionalmente malato, senza possibilita' di intervenire efficacemente tramite la Scienza Veterinaria, se non a livello diagnostico o sintomatico, per il fatto che questi errori o patologie sono previste, anzi, prescritte nello Standard di Razza. Ritengo importante, comunque, lavorare con l' obiettivo, minimo, iniziale, della divulgazione di informazioni per quanto possibile testate e veritiere. Vorrei continuare la discussione per cercare di comprendere le ragioni che hanno portato a questa situazione ed all' attuale Standard di Razza ( Luglio del 2008 ). Alcuni siti internet, ad esempio, affermano erroneamente che lo Standard di Razza del Bulldog Inglese sia rimasto quasi invariato dal 1860 ad oggi ( a mio giudizio invariato nella apparenza, non nella sostanza ). Questa affermazione, ad esempio, risulterebbe discutibile in rapporto con i risultati delle mie ricerche. Sappiamo che Rosa, raffigurata in un famoso dipinto, era parte integrante dello Standard. Rosa appare proporzionata, con ossa leggere, collo normale, il ventre retratto, la coda lunga, le orecchie portate verso l' alto e con una linea dorsale molto arquata, inoltre i miei studi, hanno permesso di studiare il suo bellissimo movimento apparentemente piu simile a quello di un Levriero che non a quello prescritto dallo Standard attuale. Quindi lo Standard attuale non rispecchia lo Standard Originale, ma risulta ben differente. Logicamente sembrerebbe, che, in dato momento alcune caratteristiche di Rosa siano diventati difetti, mentre alcuni errori compiuti nella Selezione da certi Allevatori, probabilmente considerati inevitabili, siano diventati pregi. Cerchiamo di capire come questo sia stato possibile. Le ipotesi possono essere due:

1) tutti gli Allevatori di Bulldog in Inghilterra allevavano quello che era considerato il Cane Migliore del Mondo, Cani perfetti come Rosa, bellissimi e senza problemi di Salute, ma, per ragioni inesplicabili, se non riconducibili all' Odio, alla Gelosia oppure alla Pazzia, a Londra i membri del Kennel Club stabilivano spontaneamente e volontariamente che il Cane Bulldog ideale dovesse essere un Cane Displasico, affetto da Sindrome Respiratoria Brachicefala, che non dovesse piu essere in grado di Riprodursi o di Partorire e che dovesse morire quasi sempre per morte accidentale, in perfette condizioni di Salute, con un qualsiasi sbalzo di Temperatura, per Colpo di Caldo. Stabilirono, ad esempio, che il movimento e la posizione degli arti posteriori per essere corretti dovessero essere tali da provocare insopportabili carichi sulle articolazioni dell' Anca e del Ginocchio. Quindi i Risultati nelle Esposizioni Canine seguirono le indicazioni del Kennel Club ed i pregi divennero difetti, mentre i difetti divennero pregi, costringendo gli Allevatori Inglesi a non essere Allevatori ed i Veterinari a non essere Veterinari, per Allevare, tra mille difficolta, un Cane, volutamente ed inspiegabilmente, malato.

2) NON tutti gli Allevatori di Bulldog in Inghilterra allevavano il Cane Migliore del Mondo, un gruppo di questi Allevatori molto influente a Londra, effettuarono, per varie ragioni, Selezioni errate, Per considerazioni squisitamente commerciali questi allevatori decisero di utilizzare la propria influenza per modificare i risultati nelle Esposizioni Canine e lo Standard di Razza. Gli altri Allevatori Inglese si ritrovarono con un Cane bellissimo, ma perdente nelle Esposizioni e sempre piu' lontano dallo Standard richiesto. Gli Allevatori influenti a Londra, quindi, per essere sicuri di avere la meglio sopra un Cane nettamente superiore trasformarono via via i pregi del Bulldog di Razza Pura in difetti da evitare. Essendo, il Bulldog Originale, invincibile dal punto di vista Morfologico e, quindi, della Qualita del Movimento, il Kennel Club venne costretto a valorizzare, nello Standard di Razza e nelle Esposizioni Canine, le dimensioni della Testa , mentre gli Arti diventavano necessariamente troppo corti per giustificare il giudizio limitato al Cane Immobile osservato frontalmente. Ad esempio, considerando che Rosa porta le Orecchie alte e che nell' ultima fotografia di un Bulldog Inglese Puro, 1910, le Orecchie sono a bottone, le Orecchie divennero esclusivamente a forma di Rosa, la coda presente nei due esemplari, lunga, divenne un difetto mentre quella a cavaturacciolo, causa di tanti problemi, che, seguendo il mio ragionamento, doveva essere assolutamente assente del Bulldog Inglese venne, invece, ammessa nello Standard. Il continuo svalorizzamento delle Qualita di Movimento possedute dal Bulldog Originale contrapposto alla eccessiva valorizzazione delle dimensioni della Testa portarono inevitabilmente alla selezione di Cani Displasici o con Sindrome Brachicefala. In conclusione, dai miei studi, risulterebbe che lo Standard di Razza del Bulldog Inglese sia stato notevolmente modificato nella sostanza piu' che nell' apparenza, dal 1860 ad oggi. Queste modifiche, sostanzialmente piu' che apparentemente, perseguirebbero l' obiettivo e, comunque, andrebbero inequivocabilmente nel senso di allontanare sempre piu' il Bulldog di Razza Pura o Lincolnshire Bulldog dallo Standard di Razza per avvantaggiare il Bulldog di Londra, tutto questo, per ragioni, apparentemente, di interesse personale o, comunque, definibili commerciali senza, infatti, conseguire obiettivi puramente cinofili. Di conseguenza il mio ragionamento induce a concludere che le variazione allo Standard di Razza furono causate dalle pressioni compiute da influenti Allevatori, i quali, consci di avere sbagliato la Selezione, decisero di rimediare ai propri errori non incrociando con i migliori Riproduttori, ma effettuando notevoli pressioni al livello delle Esposizioni Canine e dei Clubs per riuscire, in questa maniera, a mantenere la gestione commerciale della Razza Bulldog a discapito dei migliori Allevatori, dei Cani e degli Acquirenti, necessitando, infine, per mantenere questa situazione, la diffusione di notizie incomplete se non assolutamente false al livello dell' opinione comune. In questa maniera gli attori, gli ideatori delle false informazioni, sarebbero gli Allevatori influenti consci di avere errato la Selezione, i principali veicoli utilizzati dovrebbero essere i risultati delle Esposizioni Canine, mentre, per quanto riguarda le occultazioni di informazioni oppure quelle parziali o incomplete, in questa categoria potremmo includere le modifiche che vennero introdotte nello Standard di Razza Originale, i principali veicoli utilizzati dovrebbero essere i Clubs.

Bulldog Inglese: Obiettivo dell' Original Bulldog Club é il benessere del cane bulldog, in particolare per quanto riguarda i problemi legati alla Riproduzione Naturale, al Parto con il Taglio Cesareo, alla Displasia, alla Sindrome Brachicefala, alle Malattie agli Occhi, per una maggiore Speranza di Vita con minori Spese Veterinarie

Bulldog Tuffnuts Snow Angel breeded by Mr. and Mrs.Thorpe

Bulldog Tuffnuts Snow Angel

Prendere ai poveri per dare ai ricchi

L' Estinzione del Bulldog Inglese

Premetto che questa è un' analisi storica ed in quanto tale cerca di essere aderente ai fatti.Premetto che, con ogni probabilità, l' unico che conosce realmente la Storia dell' Original Pure Breed Bulldog sia il grandissimo Mr. Les Thorpe e che le mie sono, comunque, solo supposizioni. Tra i fattori che potrebbero averne causato l' estinzione, a mio avviso, possiamo ravvisare: la persecuzione scatenata nei suoi confronti durante il 19° secolo, le oggettive difficoltà prodotte dal suo allevamento, le richieste del mercato di bulldog ipertipici,la necessità di ottenere un maggior numero di cuccioli, anche se non purissimi. Purtroppo anche in questo caso le informazioni che giungono sopra il Bulldog Inglese sono piuttosto contradditorie. Più profondamente non credo che movimenti di opinione sicuramente circoscritti riguardanti la eccessiva aggressività del Bulldog ( la tendenza a colpire la faccia, ad attaccare altri cani e la sua nota abilità nel prendere e uccidere i gatti, anche quelli del vicino di casa ), oppure le sue antiche origine asiatiche ( fermenti nazionalisti di fine '800), possano giustificarne la scomparsa anche perchè il Bulldog Classico del 20° secolo cerca , senza riuscirci, di colpire in faccia, cerca, senza riuscirci, di prendere il gatto, e spesso il maschio è litigioso con altri maschi. Inoltre il Bulldog, osservando i dipinti dell' epoca, non sembra un cane di per sè incontrollabile o troppo aggressivo, ad esempio quando non è raffigurato con l'uomo. Infatti, in molti disegni dei combattimenti possiamo notare che l'uomo è il vero protagonista, con la sua eccitazione, del dipinto e del combattimento. Era quindi necessario portare il Bulldog in uno stato di eccitazione assolutamente esasperata per costringerlo a combattere. Il Bulldog, di conseguenza, non doveva essere un cane cattivo, insensibile o incontrollabile, anzi..., però doveva essere facilmente eccitabile e soprattutto doveva essere molto sensibile alla eccitazione del suo padrone. Quindi non direi che ci sia stato un reale sforzo di trasformazione dell' Original Purebred Bulldog da parte degli eccezionali Allevatori Inglesi, che, di solito , raggiungono rapidamente e scientificamente i loro obiettivi. Invece, il Bulldog era classificato come razza da combattimento fino a pochissimi anni or sono. Effettuando una ipotesi molto personale possiamo dire, per certo, che nel 1835 divennero illegali i combattimenti e che l' evoluzione della razza verso un cane sempre più performante subì una brusca interruzione. Sappiamo che Philo Kuon preoccupato per questa rapida involuzione, anche numerica, cercò di fissare le caratteristiche del Bulldog Originale di Razza Pura utilizzando due famosi dipinti antecedenti il 1835. Sappiamo, inoltre, che, al contrario, il Bulldog era un cane leggendario e che era richiesto in tutto il mondo proprio per la sua abilità nel combattimento e nel lavoro, a tal punto che formando nuove razze, per essere sicuri del risultato veniva quasi sempre introdotto il migliore sangue Bulldog, come ad esempio nel Boxer. A questo punto risulta più plausibile cercare di comprendere le ragioni che portarono, in una tale situazione di mercato, con intense esportazioni, a rimanere, infine, con pochi Riproduttori di valore ( questi non dovevano più superare il probante esame del combattimento dove veniva realmente misurata la capacità di performance così come le medicine introdotte da Philo Kuon: lo Standard di Razza, le Esposizioni Canine e i Giudizi dei Giudici, troppo mutevoli, inadeguate o addirittura inattuabili, si rivelarono, invece, una lama a doppio taglio ) e, soprattutto, ad avere troppo poche femmine che assomigliassero a Rosa. In questa condizione critica potrebbe, a mio giudizio, essersi reso necessario, utilizzare altre fattrici, meno pure oppure di Carlino, Dogue de Bordeuax o Mastiff non con l'obiettivo di trasformare l' antico combattente ( considerato il migliore cane del mondo ), ma al contrario nel tentativo di modificarlo il meno possibile riuscendo a produrre un numero adeguato di cuccioli. Anche per questa per tendenza, a mio avviso, degli abilissimi Allevatori Inglesi il Bulldog Classico non è così differente dal Bulldog Originale come sembrerebbe, nonostante siano passati due secoli. Riassumendo: questa ipotesi di ragionamento individua nel mercato dei Riproduttori e , soprattutto, nelle Esposizioni Canine le principali cause della apparente scomparsa dell' Original Pure Breed Bulldog. Le ipotesi sul perchè e sul per come potrebbero essere infinite, però, l' unico dato storicamente accertabile, purtroppo, è che dopo 700 anni di Storia con combattimenti, invasioni barbariche, carestie, guerre e malattie furono sufficienti 20 anni di Esposizioni Canine, durante i quali non ci furono nè guerre e nè malattie, per determinarne la estinzione. Magari a Londra qualcuno voleva sottolineare il potere della capitale sul resto dell' Impero, oppure si resero semplicemente conto che il Bulldog rappresentava un ottimo business, ma avendo già venduto i riproduttori di qualità e le fattrici simili a Rosa, non rinunciarono al facile guadagno, a discapito degli allevatori delle contee rurali e dei cinofili, strumentalizzando le Esposizioni Canine e lo Standard di Razza, introducendo rapidamente quello che definirei il Bulldog di Londra, esteticamente un bellissimo cane( teoricamente avrebbe dovuto essere nei limiti del possibile assomigliante al Bulldog Originale, per batterlo in Esposizione senza destare sospetti, e, poi, modificare lievemente lo Standard, ma i due cani diventavano sempre più diversi), però era un Bulldog sostitutivo, con un futuro incerto, frutto di una selezione improvvisata o forzatamente affrettata, in definitiva, non abbastanza testato ( perchè dar credito ad un cane poco testato se si possiede il cane più testato del mondo? ), e con un carattere simile. Non a caso il Bulldog di Londra si è vantato fino a pochi anni fa di essere l'unico cane ad avere mantenuto lo stesso spirito e coraggio del Bulldog Originale. Quest' ultimo, battuto e offeso( le Esposizione Canine sancirono la ineluttabile vittoria del Bulldog di Londra e conclusero la Storia del Cane Migliore del Mondo per il quale le stesse erano state create, unitamente allo Standard di Razza), dalla sua stessa brutta copia, essendo colpevole di appartenere agli allevatori delle contee rurali o a qualche cinofilo, si rifugiò nel Lincolnshire ( una regione pianeggiante e molto ventilata), dove la Tradizione ne garantiva la sopravvivenza, dove era incominciata la sua lunga Storia, nel 13° secolo, lontano da Londra, dal Business e dalle Esposizioni Canine.

Bulldog Inglese

Standard di Razza

Il Bulldog inglese appare armoniosamente proporzionato. Il Bulldog inglese presenta, proporzionatamente, grandi masse muscolari con una forte ossatura. Visto frontalmente la distanza tra il petto e il terreno deve essere uguale alla distanza intercorrente tra gli arti anteriori formando un quadrato perfetto. Il Bulldog Inglese è corto, brevilineo, con la testa proporzionatamente grande e piatta. La testa del Bulldog inglese è rettangolare,vista di fronte appare quadrata , il muso è corto, rincagnito. Visto dall' alto il Bulldog inglese evidenzia la tipica forma a pera, visto lateralmente il caratteristico dorso di carpa, esattamente sopra i reni. Gli arti posteriori del Bulldog Inglese sono forti visibilmente più lunghi degli arti anteriori, il ventre è retratto, la coda, attaccata bassa, non è lunga, però neanche troppo corta, mai portata sopra la linea dorsale, a manico di pompa oppure anche a cavaturacciolo se non provoca stati patologici, gli occhi sono distanziati, rotondi e assolutamente neri, lo sguardo del Bulldog inglese è intenso, dolce e profondo, le orecchie, attaccate in alto, leggere a rosa possibilmente lontane tra loro nonchè dagli occhi.Caratteristico del Bulldog Inglese è il lay-back, il tartufo è nero. Una linea immaginaria attraversa gli occhi e la sommità del tartufo. I colori tradizionali del mantello del Bulldog inglese sono il bianco e il rosso. Il Bulldog inglese è brachicefalo e brachimorfo.

La Salute del Bulldog Inglese

Il bulldog ha caratteristiche tipiche che sono in relazione diretta con quelle condizioni che sono considerate desiderabili per la sua razza.
L'alimentazione determina un ruolo importante e deve essere appropriata ai diversi stadi dello sviluppo del cucciolo bulldog fino all'età adulta. L'apporto calorico varia tra le 850 kcal e le 950 kcal al giorno E' considerata la razza canina più brevilinea del mondo. Non tollera il clima caldo e umido.
Necessita esercizio moderato,buona ventilazione e temperature fresche.
E' richiesta una attenta supervisione durante l'attività all'aperto sopratutto in primavera e in estate per prevenire il colpo di calore Dopo un esercizio fisico è meglio aspettare che la temperatura interna del bulldog si ricomponga prima di dare l'acqua da bere (30 minuti).
Le rughe sul viso, le secrezioni lacrimali e l'area intorno alla coda vanno pulite quotidianamente per evitare infezioni batteriche e funghi. Dopo il bagno il bulldog deve essere asciugato perfettamente. Se il naso è troppo secco un leggero strato di vaselina aiuta,ammorbidendolo e proteggendendolo dalle screpolature.
Il bulldog non può nuotare bene e, se l'acqua è profonda, bisogna fare estrema attenzione. Il bulldog è un cane "indoor",molto idoneo alla vita di appartamento. Il bulldog deve essere integrato nell'ambiente familiare. E' adatto ai bambini sopra i sei anni. Rispetto al suo comportamento con gli altri cani le opinioni sono discordi. E' meglio evitare che venga addestrato per l'attacco.
Il bulldog deve essere integrato nell'ambiente familiare, troppo isolato si stressa. E' una razza con problemi di riproduzione
Per effettuare un intervento chirurgico è necessario un veterinario con esperienza nella somministrazione di anestesia ai bulldog. Trovare un veterinario che conosca profondamente le caratteristiche della razza.
La vita media si aggira intorno ai 10 anni, secondo le ultime statistiche in UK sui 6,5 anni.

TRATTA CUCCIOLI BULLDOG EST EUROPA: acquistare cuccioli di almeno 4 mesi di eta'.

Il The Original Bulldog Club, che, da sempre, combatte ogni tipo di speculazione o strumentalizzazione legata alla Razza Bulldog dichiarandosi, quindi, contrario, in assoluto, anche alla vendita dei cuccioli, consiglia, per numerose ragioni, di non acquistare cuccioli che siano stati allontanati dalla madre prima dei 4 mesi ( 120 giorni ) di eta'.

Dagli studi effettuati dal The Original Bulldog Club emergerebbe che il comune denominatore presente in questi i cuccioli e, quindi, il fattore da studiare con particolare attenzione sembrerebbe essere l' eta'. Infatti, gli studi effettuati dal The Original Bulldog Club, riguardanti i piu' conosciuti allevamenti ungheresi, hanno rivelato una elevata qualita' di questi ultimi, di conseguenza i numerosi problemi riscontrati nei cuccioli giunti in Italia sembrerebbero dipendere principalmente dal precoce allontanamento dalla madre ed all' eta' del cucciolo in relazione alle condizioni del viaggio ed alle condizioni del luogo di accoglienza. Considerando che il trasporto di grandi quantita' di cuccioli, a prezzi molto bassi, e' possibile proprio per la tenerissima eta' di questi ultimi, si ritiene che, vietando o sconsigliando l' acquisto dei cuccioli prima dei 4 mesi di vita, eviteremmo, in ogni caso, l' allontanamento precoce dalla madre e dai fratelli, i cuccioli potrebbero gia' usufruire di una buona protezione anticorpale e sarebbe, inoltre, molto piu' difficoltosa e meno redditizia , per molte ragioni oggettive, la loro importazione da paesi stranieri. In ogni caso la normativa esistente indica che l' eta' minima dei cani importati in Italia, sia da paesi comunitari che extracomunitari, dovrebbe essere non inferiore ai tre mesi e ventun giorni a causa della vaccinazione obbligatoria da effettuare dopo i tre mesi di età ed al relativo vaccino che diviene efficace solo dopo ventun giorni dalla somministrazione.